分享自:

利用过程分析技术研究锂乙酰磷酸盐的合成

期刊:org. process res. dev.DOI:10.1021/acs.oprd.1c00091

这篇文档属于类型a,即报告了一项原创性研究。以下是对该研究的学术报告:


研究作者与机构
本研究的主要作者包括Joseph P. Smith、Jennifer V. Obligacion、Zachary E. X. Dance、Justin P. Lomont、Nicole M. Ralbovsky、Xiaodong Bu和Benjamin F. Mann。他们均来自Merck & Co., Inc.,具体部门包括分析研究与开发(Analytical Research & Development)和小分子工艺研究与开发(Small Molecule Process Research & Development)。该研究于2021年6月2日发表在期刊《Organic Process Research & Development》上。

学术背景
本研究的主要科学领域是制药工艺研究与开发,特别是针对活性药物成分(API)的生产工艺优化。乙酰磷酸盐(acetyl phosphate salts)是酶促磷酸化反应中常见的磷酸供体,广泛应用于工业生物催化过程。然而,乙酰磷酸盐的水解不稳定性使得其质量分析和反应监控变得极具挑战性。传统的离线分析方法无法实时监控反应过程,可能导致样品在分析前降解。因此,本研究旨在利用过程分析技术(Process Analytical Technology, PAT)工具,实时监控锂乙酰磷酸盐(lithium acetyl phosphate)的合成过程,以提高产品质量和工艺效率。

研究流程
本研究包括以下几个主要步骤:
1. 锂乙酰磷酸盐的合成:研究采用Uede和Otomo的方法进行锂乙酰磷酸盐的合成。具体步骤包括将磷酸和乙酸混合,冷却至10°C后缓慢加入乙酸酐,随后分批加入碳酸锂以控制反应放热。反应在不同温度下老化,最终通过真空过滤和乙醇洗涤得到产物。
2. PAT工具的应用:研究使用了多种PAT工具实时监控反应过程,包括原位傅里叶变换红外光谱(in situ FTIR spectroscopy)、pH和温度传感器、在线光学显微镜(Particle View Microscopy, PVM)以及聚焦光束反射测量(Focused Beam Reflectance Measurements, FBMR)。这些工具分别用于监控反应物的消耗、产物的形成、颗粒尺寸和形态的变化。
3. 数据分析:通过FTIR光谱数据,研究团队分析了反应过程中各化学物种的特征吸收带,并利用单变量分析(univariate analysis)对反应趋势进行定量分析。FBMR和PVM数据则用于分析颗粒尺寸分布和形态变化。

主要结果
1. 反应监控:FTIR光谱成功实时监控了反应过程中磷酸、乙酸、乙酸酐、碳酸锂和锂乙酰磷酸盐的浓度变化。研究发现,反应在35°C下老化8小时后达到完全转化,比传统工艺的17小时显著缩短。
2. 颗粒分析:FBMR和PVM数据显示,反应初期为均相,加入碳酸锂后出现气泡,随后逐渐形成小尺寸颗粒(<10 μm),最终形成稠密的产物浆液。
3. 温度与pH监控:反应过程中,温度监控发现乙酸酐加入时产生了显著的放热现象(最高达48°C),pH值则随着反应进行逐渐下降,与乙酸含量的变化趋势一致。
4. 冷却步骤优化:研究还发现,反应温度从35°C冷却至5°C时,实际反应温度比夹套温度(jacket temperature)慢10倍,提示在实际生产中需根据反应温度而非夹套温度进行工艺控制。

结论
本研究首次利用PAT工具对锂乙酰磷酸盐的合成过程进行了详细监控,成功实现了反应物的实时监控和产物质量的高效控制。研究结果表明,PAT工具在制药工艺开发中具有重要应用价值,能够显著缩短工艺开发时间、提高产品质量,并为工艺放大提供了科学依据。此外,研究还揭示了反应温度与夹套温度之间的差异,为工业生产中的工艺优化提供了重要参考。

研究亮点
1. 创新性方法:首次将多种PAT工具(如FTIR、FBMR、PVM)整合应用于锂乙酰磷酸盐的合成监控,实现了反应过程的全面实时分析。
2. 工艺优化:通过实时监控,将反应时间从17小时缩短至8小时,显著提高了工艺效率。
3. 科学价值:研究为制药工艺开发提供了一种高效、可靠的实时监控方法,具有广泛的推广价值。

其他有价值的内容
本研究还详细探讨了PAT工具在制药工艺开发中的潜在应用,例如通过监控颗粒尺寸和形态变化优化反应条件,以及利用pH和温度传感器作为FTIR光谱的补充监控手段。这些发现为未来制药工艺的开发和优化提供了重要思路。


这篇报告全面介绍了研究的背景、方法、结果和意义,为相关领域的研究人员提供了有价值的参考。

上述解读依据用户上传的学术文献,如有不准确或可能侵权之处请联系本站站长:admin@fmread.com