本文属于类型a，即单一原创研究论文。以下是对该研究的详细学术报告。
本研究由德州学院山东省生物物理重点实验室的吕超、许士才以及中国农业科学院麻类研究所的谭志坚等学者合作完成，主要作者包括刘国峰、王振兴、孙婉、高伟等。论文发表于爱思唯尔（Elsevier）旗下期刊《Optical Materials》，于2025年6月20日投稿，2025年8月11日被接收，2025年8月12日在线发表，卷号为168，文章编号117401。
该研究属于稀土掺杂上转换纳米材料与肿瘤化疗交叉领域。上转换纳米颗粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）因其小尺寸、高单分散性、大反斯托克斯位移和多波长发射等优势，在医学治疗和生物标志物检测中具有广阔前景。然而，UCNPs在近红外（near-infrared，NIR）波段的量子产率通常较低，严重限制其在深层组织穿透成像中的应用。另一方面，二价铂（Pt(II)）药物如顺铂虽在临床广泛使用，但毒副作用强；四价铂（Pt(IV)）前药如顺,顺,反-二氨二氯二琥珀酸铂(IV)（cis,cis,trans-diamminedichlorodisuccinato-platinum(IV)，DSP）毒性低，但单独使用难以有效抑制肿瘤生长。为解决上述问题，本研究设计并合成了一种多层核-壳-壳结构纳米颗粒NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺@NaYF₄:Yb³⁺/Tm³⁺@NaYF₄（简写为Er@Tm@Y），并将其与DSP偶联形成诊疗一体化纳米平台Er@Tm@Y–Pt，旨在实现深层组织近红外一区（NIR-I）成像与高效化疗的协同。
研究的工作流程主要分为合成与表征、发光性质研究、生物成像与穿透深度测试、体外化疗以及体内化疗五个部分。在合成与表征阶段，研究团队采用热分解法，以油酸（oleic acid，OA）和1-十八烯（1-octadecene，1-ODE）为配体，首先合成了平均直径14.9±1.5 nm的NaYF₄:Yb³⁺/Er³⁺核心（Er），随后依次包覆NaYF₄:Yb³⁺/Tm³⁺内壳层和惰性NaYF₄外壳层，获得平均直径分别为21.5±1.8 nm（Er@Tm）和30.1±1.4 nm（Er@Tm@Y）的纳米颗粒。透射电子显微镜（TEM）显示颗粒呈均匀球形、单分散性好；X射线粉末衍射（XRD）证实其为纯六方相NaYF₄。为了实现水分散性和后续药物偶联，利用NOBF₄通过配体交换法将表面OA替换为聚乙烯亚胺（polyethylenimine，PEI），再通过PEI表面氨基与DSP羧基之间的酰胺键结合形成Er@Tm@Y–Pt。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）和热重分析（TG）证实了表面修饰的成功；电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测得DSP载药率为1.61%。
在发光性质研究中，系统比较了Er核心、Er@Tm核壳和Er@Tm@Y核-壳-壳结构在980 nm激发下的上转换发光光谱。结果显示，引入含Tm³⁺的内壳层后，出现了位于449 nm、477 nm和801 nm的Tm³⁺特征发射峰，分别对应¹D₂→³F₄、¹G₄→³H₆和³H₄→³H₆跃迁。最外层惰性NaYF₄壳层的包覆使Er³⁺在408 nm、521 nm和539 nm处的发射强度较核心分别增强了48.4、15.3和13.1倍，同时在801 nm处的近红外发射也显著增强。尤其值得关注的是，Er@Tm@Y在801 nm处的发射强度约为传统Tm@Y（NaYF₄:Yb³⁺/Tm³⁺@NaYF₄）结构的2倍。研究团队通过几何计算证明，Er@Tm@Y中Tm³⁺掺杂内壳层的体积约为3471 nm³，是对照Tm@Y核心体积1732 nm³的两倍，这使Tm³⁺平均离子间距增加约26%，有效抑制了Tm³⁺的浓度猝灭和交叉弛豫。此外，Er@Tm@Y结构将Er³⁺限制在核心、Tm³⁺限制在内壳层，物理隔离了两种激活剂，避免了Er³⁺-Tm³⁺之间的交叉弛豫过程，从而提高了Tm³⁺的激发态布居和801 nm发射效率。与Er/Tm共掺杂核心结构（Er/Tm@Y）相比，Er@Tm@Y的801 nm发射更强，进一步证明了空间分离设计的优越性。
在生物成像与穿透深度测试中，将Er@Tm@Y–Pt与CT26细胞共孵育，利用其在可见光区强绿色发射进行细胞成像。结果显示，孵育0.5小时后绿色发光信号主要出现在细胞核周围胞质区域，2小时后信号显著增强，表明纳米颗粒通过内吞途径被细胞摄取并随时间累积。穿透深度实验使用鸡胸肉组织作为模拟生物组织，将不同厚度（0–6 mm）的组织置于纳米颗粒分散液与检测器之间。实验表明，即使在6 mm厚度下，仍能清晰记录到以801 nm为中心的发射光谱，证实了该纳米平台在NIR-I波段的深层组织成像潜力。
在体外化疗实验中，以CT26细胞为模型评估了Er@Tm@Y–Pt、顺铂和DSP的细胞毒性。结果显示，Er@Tm@Y–Pt浓度为0.3125 μM时，CT26细胞存活率低于30%；相同条件下顺铂约为75%，而DSP则高于98%。进一步测定半数抑制浓度（IC₅₀），Er@Tm@Y–Pt、顺铂和DSP分别为0.1077 μM、1.2055 μM和6.033 μM，表明Er@Tm@Y–Pt的IC₅₀比顺铂低11倍、比DSP低56倍，具有最强的抗肿瘤活性。内吞实验表明，CT26细胞对Er@Tm@Y–Pt的摄取量在1小时和4小时时分别为顺铂的6.1倍和8.9倍，为DSP的4.5倍和6.7倍，说明纳米颗粒增强了细胞对铂药物的内吞，从而提高了细胞内铂浓度和治疗效果。其机制为：DSP作为Pt(IV)前药在细胞内还原性环境中被还原为Pt(II)，与DNA形成交联，诱导细胞凋亡，而癌细胞中高浓度的谷胱甘肽（GSH）促进了这一选择性激活过程。
在体内化疗实验中，研究团队使用CT26荷瘤小鼠模型，将小鼠随机分为PBS、DSP、顺铂和Er@Tm@Y–Pt四组，采用瘤内注射给药。肿瘤生长曲线显示，PBS和DSP处理组肿瘤快速增长，顺铂组仅短暂延缓肿瘤生长，而Er@Tm@Y–Pt组肿瘤体积持续缩小，表现出最强的抑瘤效果。各组小鼠体重均稳步增加，主要器官的苏木精-伊红（H&E）染色未见明显形态学异常，表明该纳米平台具有较低的全身毒性。
本研究的结论是，所设计的Er@Tm@Y三明治结构实现了400–850 nm宽范围强发射，特别是801 nm NIR-I发射的显著增强，能够穿透6 mm鸡胸肉组织，为深层组织成像提供了基础。同时，DSP与Er@Tm@Y偶联形成的Er@Tm@Y–Pt纳米复合物通过增强CT26细胞和肿瘤对铂药物的内吞，表现出优于顺铂和DSP的体内外抗肿瘤效果。该研究为设计兼具深层组织成像和化疗功能的纳米诊疗一体化药物奠定了基础。
本研究的亮点包括：创新性地设计了Er核/Tm内壳/Y外壳的三明治结构，通过空间分离Er³⁺和Tm³⁺并增大Tm³⁺分布体积，有效抑制了浓度猝灭和交叉弛豫，显著增强了801 nm近红外发射；将低毒Pt(IV)前药DSP与上转换纳米颗粒偶联，构建了具有成像和治疗双重功能的纳米平台；在体外和体内均验证了其对CT26肿瘤的强抑制作用，且系统毒性低。这些工作为后续开发靶向性更强、可用于静脉给药和转移性肿瘤治疗的纳米药物提供了重要参考。