这篇文档属于类型b：一篇关于肿瘤特异性新抗原（tumor-specific neoantigens, TSAs）筛选、鉴定及其在TCR-T细胞治疗中临床应用的综述论文。以下为针对中文读者的学术报告：
作者及机构
本文由Jiangping Li（四川大学华西医院胸外科多学科治疗中心）领衔，联合Zhiwen Xiao（中山大学附属第六医院耳鼻咽喉头颈外科）、Donghui Wang（中山大学附属第三医院放射肿瘤科）等7位作者共同完成，发表于2023年《Molecular Cancer》期刊（卷22期141页）。
主题与背景
论文系统综述了肿瘤特异性新抗原的研究进展，重点探讨其在TCR-T细胞免疫治疗中的应用价值。新抗原（neoantigens）是肿瘤细胞因基因组、转录组或蛋白质组异常产生的特异性抗原，具有高度免疫原性且仅存在于肿瘤组织，是个性化免疫治疗的理想靶点。随着二代测序（NGS）和生物信息学技术的发展，新抗原的快速鉴定与预测成为可能。本文旨在总结新抗原的分子特征、筛选策略及临床转化潜力，并分析当前面临的挑战。
新抗原的产生源于肿瘤细胞的多种分子变异：
- 基因组变异：包括单核苷酸变异（SNVs）、插入缺失（indels）、基因融合（gene fusion）和结构变异（SVs）。例如，微卫星不稳定（MSI-H）肿瘤中，indel衍生的移码突变新抗原具有更强的免疫原性，可作为免疫检查点抑制剂（ICB）疗效预测标志物（文献[23-25]）。
- 转录组变异：异常RNA剪接、多聚腺苷酸化（polyadenylation, PA）及RNA编辑可产生新抗原。例如，剪接因子突变（如SRSF2、SF3B1）在血液肿瘤中导致大量剪接变异体（文献[64-66]）。
- 蛋白质组变异：翻译后修饰（PTMs）如糖基化、磷酸化异常可形成新抗原。例如，KRAS-G12C抑制剂ARS1620共价修饰的肽段可通过MHC呈递激活T细胞（文献[89]）。
- 病毒基因编码抗原：HPV-E6/E7、EBV潜伏蛋白等病毒抗原在宫颈癌、鼻咽癌中具有强免疫原性（文献[110-114]）。
支持证据：TCGA数据库分析显示，不同肿瘤类型的新抗原谱差异显著，其中融合突变产生的新抗原数量是SNV的6-11倍（文献[31-32]）。
论文提出标准化计算与实验验证流程（图2）：
- 突变鉴定：通过全外显子测序（WES）和RNA-seq比对肿瘤/正常组织，结合质谱（MS）直接检测MHC结合肽段（文献[130-136]）。
- HLA分型：采用OptiType、Polysolver等工具预测患者HLA-I/II等位基因（文献[140-142]）。
- 免疫原性预测：NetMHCpan、MHCflurry等算法评估肽段-MHC结合亲和力，结合蛋白酶体切割效率（如NetChop）优化候选新抗原（文献[143-148]）。
- 实验验证：
- ELISPOT：检测IFN-γ分泌以确认T细胞反应（文献[168-172]）。
- NEST技术：通过TCR测序分析新抗原刺激后的克隆扩增（文献[174-176]）。
- 单细胞测序：scRNA-seq联合TCR-CITE-seq鉴定抗原特异性T细胞（文献[175, 237]）。
案例：在PD-1治疗的头颈鳞癌（HNSCC）中，通过DEK-AFF2融合新抗原特异性TCR-T细胞实现肿瘤清除（文献[45]）。
优势：
- 靶点范围广：可靶向细胞内抗原（如突变蛋白、病毒抗原），而CAR-T仅能识别表面抗原（文献[262]）。
- 高灵敏度：仅需1-50个肽段-MHC复合物即可激活（CAR-T需约1000个抗原/细胞）（文献[260]）。
挑战：
- 个体化制备瓶颈：新抗原具有高度患者特异性，需定制化TCR-T（文献[268-272]）。
- 安全性风险：TCR可能交叉识别正常组织抗原（如MAGE-A3靶向治疗导致神经毒性）（文献[275-279]）。
- 肿瘤微环境抑制：HLA丢失、免疫抑制因子（如TGF-β）削弱T细胞浸润（文献[258-259]）。
解决方案：
- 联合治疗：ICB（如PD-1抑制剂）可恢复新抗原特异性T细胞功能（文献[25]）。
- 细胞因子支持：IL-15、IL-21等可增强T细胞持久性（文献[305-312]）。
本文系统梳理了新抗原从基础研究到临床应用的完整链条，为个性化TCR-T治疗提供了方法论指导。其核心贡献在于：
1. 技术整合：将NGS、质谱与生物信息学工具结合，建立标准化新抗原筛选平台。
2. 临床洞察：指出融合突变和病毒抗原的优先开发价值，并提出联合免疫治疗策略。
3. 领域推动：强调Teipp（肽段加工缺陷相关抗原）等新型靶点的潜力，为低免疫原性肿瘤提供新思路（文献[95-101]）。
该综述不仅总结了当前进展，更通过批判性分析（如TCR脱靶风险）为未来研究指明方向，对肿瘤免疫治疗领域具有重要参考价值。