作者Lou’i Al‑Husinat来自约旦Yarmouk大学医学院临床科学系，通讯作者Patricia R. M. Rocco来自巴西里约热内卢联邦大学生物物理研究所肺部研究实验室。该文发表于Critical Care期刊2024年第28卷，文章编号165，属于叙述性综述。
本文综述了机械通气对健康肺及急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）肺间质细胞外基质（extracellular matrix, ECM）的影响，重点讨论ECM组织结构、机械信号转导机制以及机械通气所致ECM损伤的病理过程与临床意义。
ECM是由蛋白质、多糖等多种大分子构成的复杂三维网络，主要成分包括胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖（proteoglycans, PGs）、糖胺聚糖（glycosaminoglycans, GAGs）及纤连蛋白等。间质ECM位于肺细胞和成纤维细胞周围，对维持肺结构完整性、气体交换效率及细胞对机械应力的响应至关重要。机械通气虽然可以挽救生命，但肺泡塌陷和过度膨胀可导致异常应力与应变，引起炎症、纤维生成、弹性生成及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）过度活化，最终导致呼吸机相关性肺损伤（ventilator-induced lung injury, VILI）。
本文首先介绍了肺间质ECM的精细结构。ECM分为基底膜和间质间隙两部分，含有纤维状蛋白和多种PGs。纤维状蛋白包括I型、II型和III型胶原，非纤维状胶原包括IV型、V型和VI型。弹性纤维则为肺泡隔提供弹性。PGs如versican主要分布于肺间质，perlecan主要分布于血管基底膜，decorin位于间质和上皮基底膜，syndecan和glypican位于细胞表面。这些成分在伤口愈合、炎症调节和组织重塑中发挥不同功能。GAGs包括硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素和透明质酸等，其中透明质酸是含量最丰富的非硫酸化GAG，参与组织修复、水合作用和抗感染保护。ECM的合成与降解受MMPs及其组织抑制剂（tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs）的严格调控。
机械转导是细胞将机械刺激转化为生化信号的关键过程。本文详细阐述了肺ECM中的主要机械转导机制：整合素与黏着斑的形成、细胞骨架张力的变化、机械敏感离子通道的激活、核变形与基因表达调控、可溶性因子与旁分泌信号、ECM重塑以及基质刚度和拓扑结构的影响。整合素作为跨膜受体，在机械通气中感知机械信号并调节细胞存活、炎症等过程。Piezo2通道可感知气道牵张，对维持正常肺功能及防止VILI具有重要作用。瞬时受体电位通道和双孔域钾通道也参与机械信号感受。ECM刚度通过黏着斑影响细胞行为，而ECM的地形特征则影响细胞排列、形态和功能。
在健康肺中，机械通气可通过气压伤/容积伤、萎陷伤和生物伤导致ECM损伤。高潮气量会增加versican、硫酸乙酰肝素PG和biglycan的表达，刺激炎症反应。高气道峰压增加III型前胶原（type III procollagen, PCIII）mRNA表达，PCIII作为肺纤维化早期重塑标志物可用于肺实质重塑的初步判断。正常肺间质静水压为负值，轻度水肿时该压力显著升高，ECM纤维成分的“刚度”可阻止液体进入间质，阻碍轻度水肿向重度肺水肿进展。机械通气还可导致GAGs和PGs降解，特别是硫酸乙酰肝素PG和硫酸软骨素PG的片段化会引起肺水肿。MMP-2和MMP-9在机械通气中表达增加，其活性与潮气量大小相关，可进一步导致GAG脱落。
在ARDS肺中，超过50%的尸检显示存在肺纤维化，提示异常肺重塑在ARDS中普遍存在。高潮气量可通过细胞外囊泡分泌激活c‑Jun氨基末端激酶（c‑Jun N‑terminal kinase, JNK）信号通路诱导肺纤维化，抑制JNK通路可减轻纤维化程度。潮气量的突然增加导致MMP-9和syndecan表达升高，促进肺部炎症。ECM降解片段即基质因子（matrikines）可作为配体与特定受体结合引发炎症。即使在低机械功率条件下，高潮气量仍会增加MMP-9和syndecan表达，提示单纯控制机械功率不足以完全避免ECM损伤，潮气量控制本身具有独立重要性。
呼气末正压（positive end‑expiratory pressure, PEEP）对ECM的影响具有双重性。低潮气量时PEEP可防止GAG脱落，具有保护作用；但高水平PEEP会增加前胶原、纤连蛋白、转化生长因子‑β1（transforming growth factor‑β1, TGF‑β1）及碱性成纤维细胞生长因子的表达，可能促进纤维化。机械应力通过影响结缔组织生长因子表达，增强TGF‑β信号，促进I型和III型胶原合成，并阻碍肺液清除，加重肺泡损伤和肺水肿。
肺复张操作对ECM的影响因ARDS病因不同而异。在肺源性ARDS中，40 cmH2O持续气道正压40秒的复张操作可增加PCIII表达，而肺外源性ARDS中则无此现象。渐进性PEEP递增可降低syndecan和decorin的基因表达，提示对ARDS患者采用渐进式PEEP调整更有益。跨肺压代表局部肺实质应力，是VILI风险的关键决定因素。整体跨肺压从5 cmH2O增至20 cmH2O时，内皮和上皮断裂数量增加约十倍。低潮气量联合PEEP产生的低跨肺驱动压条件下，PCIII表达最低。不同通气模式对ECM损伤也有差异：时间控制适应性通气相比容量控制通气可通过更均匀的压力分布减少ECM损伤；变异性压力支持通气相比神经调节辅助通气和常规压力控制通气可降低PCIII表达。
ECM损伤与炎症密切相关。高吸气峰压可触发早期炎症反应，改变ECM。GAGs和PGs调节肺部炎症反应，其片段可激活Toll样受体、促进白细胞黏附与迁移，并激活MMP-2。endocan在ARDS患者中升高，可作为器官功能障碍进展的潜在标志物。
在临床意义方面，识别ECM损伤早期标志物有助于在机械通气患者中实施ARDS预防策略。尿锁链素（desmosine）可反映弹性蛋白降解，ARDS死亡患者尿锁链素/肌酐比值更高，低潮气量通气可减少弹性蛋白降解并降低死亡率。表面活性蛋白、炎症因子如IL-6和IL-8，以及血管生成素‑2和晚期糖基化终末产物受体等血浆生物标志物具有辅助风险分层和个体化通气管理的潜力。针对ECM重塑和炎症的药理干预策略包括MMP抑制剂、抗炎药物及生长因子。但角质形成细胞生长因子的临床试验显示其未能改善甚至加重ARDS患者预后，提示ECM修复策略在临床应用中的复杂性。
组学技术、计算建模和先进成像技术为未来研究提供了新方向。蛋白组学可绘制间质ECM的蛋白组成谱，代谢组学可揭示ECM内生化环境变化，但如何区分间质ECM与其他肺结构来源仍存在挑战。激光捕获显微切割、成像质谱和单细胞RNA测序等空间分辨技术有助于提高研究特异性。计算模型可模拟间质ECM的弹性、刚度和抗变形能力，用于预测ECM保护性干预与表面活性物质治疗的相互作用。
本文的核心结论是：机械通气通过GAG脱落和PG片段化导致ECM损伤，MMP活化是损伤进展的关键驱动因素；高潮气量较低潮气量造成更严重的ECM损伤，PEEP对GAG具有保护作用但过度膨胀可促进纤维生成；间质与腔内ECM重塑难以区分是当前研究向临床转化的重要障碍。深入理解ECM损伤及细胞信号通讯机制，有助于开发更具针对性的干预措施，减轻VILI并改善重症患者预后。