这是一篇发表于 Translational Oncology 期刊的综述论文，题为 Therapeutic approaches for the treatment of head and neck squamous cell carcinoma–an update on clinical trials，由 Bharat Goel、Anoop Kumar Tiwari、Rajeev Kumar Pandey 等学者撰写，通讯作者为 Arun Khattri，作者单位包括印度理工学院（瓦拉纳西）等机构。该综述系统梳理了头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）的临床治疗进展，尤其聚焦于化疗、分子靶向治疗和免疫治疗领域的临床试验动态。文章发表于2022年，属于典型的综述类论文。
论文指出，头颈部鳞状细胞癌是全球最常见的非皮肤恶性肿瘤之一，在亚洲和欧洲约占头颈部肿瘤的90%以上。烟草使用、饮酒以及高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染是其主要风险因素。尽管近年来治疗手段不断丰富，包括化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等，但HNSCC患者的总生存期（overall survival，OS）和无进展生存期（progression-free survival，PFS）并未得到根本性改善。尤其是复发或转移性患者，预后仍较差。因此，探索更为有效的治疗策略成为临床研究的重要方向。
在化疗方面，文章回顾了多项关键临床试验。局部晚期HNSCC通常采用手术和/或放化疗的多学科综合治疗。以顺铂为基础的化疗在多项荟萃分析中被证实可改善局部晚期患者的生存。例如，一项包含334例患者的III期临床试验显示，术后顺铂联合放疗可将5年无进展生存率从36%提高至47%，5年总生存率从40%提高至53%。然而，顺铂带来的血液学毒性、黏膜炎和恶心呕吐等不良反应也促使研究者探索其他铂类方案。卡铂联合5-氟尿嘧啶（5-FU）的方案在III/IV期患者中表现出较好的3年无进展生存和总生存获益，但3–4级黏膜炎仍然严重。诱导化疗中，多西他赛、顺铂和5-FU的三药联合方案（TPF）曾被证实可显著提高生存率，但毒性问题尤其是3–4级中性粒细胞减少症发生率较高，限制了其广泛应用。改良的TPF方案通过加入亚叶酸等调整，显示出更好的耐受性和疗效，但总体而言，化疗相关毒性仍是HNSCC治疗中的关键挑战。
分子靶向治疗部分重点介绍了以表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）以及PI3K/AKT/mTOR通路为靶点的药物。EGFR在约90%的HNSCC病例中过表达，且与早期复发和不良预后相关。西妥昔单抗（cetuximab）是EGFR靶向治疗的代表性单克隆抗体，2006年获得美国FDA批准用于联合放疗治疗HNSCC。其他如帕尼单抗（panitumumab）、扎鲁木单抗（zalutumumab）和尼妥珠单抗（nimotuzumab）也在临床中显示出一定疗效。小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）如吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼等也被广泛研究，其中阿法替尼在复发患者中显示出与西妥昔单抗相当的疗效。此外，EGFR反义DNA疗法作为一种具有特异性和灵活性的新型策略，已完成或正在进行多项I/II期临床试验。
针对血管生成通路，VEGF在HNSCC中常过表达并与放疗抵抗相关。贝伐珠单抗（bevacizumab）作为VEGF靶向单克隆抗体，在联合厄洛替尼或培美曲塞的临床试验中显示出一定疗效。索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等多靶点激酶抑制剂也通过抑制VEGFR和PDGFR等通路在HNSCC中被探索。PI3K/AKT/mTOR通路方面，替西罗莫司和依维莫司等mTOR抑制剂在临床前和早期临床研究中表现出抗肿瘤活性，但单药疗效有限，联合化疗或放疗可能是更合理的方向。周期蛋白依赖性激酶（cyclin dependent kinases，CDK）4/6抑制剂如帕博西尼（palbociclib）联合西妥昔单抗的II期研究显示出一定客观缓解率，但总体生存获益仍待验证。激活素受体样激酶-1（activin receptor-like kinase-1，ALK1）抑制剂dalantercept也在II期试验中被评估。
免疫治疗是近年来HNSCC治疗领域的重大突破。文章系统阐述了程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）及其配体PD-L1、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）、淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activated gene-3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、Siglec-15和VISTA等免疫检查点分子在HNSCC中的研究进展。其中，纳武利尤单抗（nivolumab）在CheckMate 141试验中对比研究者选择的化疗，显示出显著的总生存获益，并获FDA批准用于铂类难治性复发或转移性HNSCC。帕博利珠单抗（pembrolizumab）在KEYNOTE-012和KEYNOTE-048等试验中也展示了良好的抗肿瘤活性，并被批准用于PD-L1阳性患者的单药或联合化疗一线治疗。CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）联合纳武利尤单抗的一线治疗III期试验正在进行。LAG-3抑制剂relatlimab、TIM-3抑制剂TSR-022、Siglec-15抑制剂NC318以及VISTA抗体CI-8993等新型免疫检查点抑制剂也处于不同阶段的临床研究中。此外，信号转导与转录激活因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）抑制剂和吲哚胺2,3-双加氧酶-1（indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO-1）抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合策略也在探索中。
文章最终指出，尽管治疗手段日益丰富，HNSCC的复杂性和异质性使得现有治疗仍面临巨大挑战。多西他赛、顺铂和5-FU仍是传统治疗中最常用的药物，而FDA批准的药物仅有西妥昔单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗。免疫治疗和靶向治疗的联合策略以及预后生物标志物的开发有望进一步改善患者预后。肿瘤相关生物标志物如干扰素、PD-1/PD-L1和CTLA-4表达，外周血标志物，血清标志物以及影像学标志物等均需要在设计良好的对照试验中前瞻性验证。外泌体和代谢组学作为新兴研究领域，也被认为在HNSCC生物标志物和治疗靶点开发中具有潜力。
该综述全面呈现了HNSCC治疗领域的主要临床试验进展，系统梳理了各治疗策略的作用机制、关键临床数据和存在的不足，为后续研究提供了有价值的参考框架。