本研究由 Caiwen Jiang（上海科技大学生物医学工程学院及先进医学材料与器件国家重点实验室，同时隶属于伦敦帝国理工学院生物工程系与帝国理工学院 X 项目）作为第一作者兼通讯作者完成，合作者包括 Xiaodan Xing、Yang Nan、Yingying Fang 等，并由 Guang Yang（帝国理工学院国家心肺研究所、皇家布朗普顿医院等）与 Dinggang Shen（上海科技大学、上海联影智能等）作为共同资深作者。该研究于 2025 年发表于 Medical Image Analysis 第 103 卷，文章编号 103604。

一、研究背景

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种进行性肺部疾病，肺组织持续瘢痕化和增厚，导致呼吸困难。目前临床上评估 IPF 进展通常需要间隔 6 至 24 个月进行两次 CT 扫描，这种方法的困境在于：只有疾病已经进展后，才能确认进展，导致高风险患者错失早期干预机会。为了解决这一问题，本研究提出利用图像生成技术，从患者的首次 CT 图像生成后续 CT 图像，从而实现对 IPF 进展的早期预测。与直接预测诊断标签相比，生成任务具有更高的容错能力，能够提供病灶位置和范围等额外信息。

现有生成方法中，扩散模型（diffusion models）已成为生成高质量样本的前沿技术，但在应用于后续 CT 图像生成时面临若干挑战：3D 图像生成计算开销大；两次 CT 图像空间不对齐；病灶区域占比小，容易被忽视；生成图像的不确定性可能影响诊断价值。为此，本研究提出一种肺结构与功能信息引导的残差扩散模型（lung structure and function information-guided residual diffusion model）。

二、研究流程与方法

1. 数据来源与预处理

研究数据来自开源影像联盟（Open Source Imaging Consortium, OSIC）数据库，共收集 400 例具有初始与后续 CT 图像及肺功能测试信息的样本，其中 320 例用于训练，80 例用于测试。初始与后续 CT 的采集间隔为 52.7 ± 14.6 周。肺功能测试信息包括年龄、性别、肺活量（vital capacity）、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 s, FEV1）、一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO）、呼气峰值流速（peak expiratory flow）和气道阻力（airway resistance）等。

所有体素重采样至 1×1×1 mm³ 的分辨率 512×512×256，并进行 Z-score 归一化至 [0,1]。每例沿轴向提取 256 张切片用于 2D 生成模型训练。

预处理流程包括分割与配准两个阶段。分割使用 TotalSegmentator（基于 nnU-Net 的开放工具）分割左右肺区域，并对肺掩膜进行膨胀操作（3×3 椭圆核，两次迭代）以纳入肺周围组织。配准采用刚体配准（rigid registration），以后续 CT 为目标图像、初始 CT 为源图像，分别配准左右肺区域，再合并获得空间对齐的图像对。

2. 模型设计与核心组件

所提出的方法包含残差扩散（residual diffusion）与逆向重建（reverse reconstruction）两个过程。残差扩散将后续 CT 图像逐步转化为带噪的初始 CT 图像，逆向重建则通过肺结构注意力与功能测试信息引导，恢复出后续 CT 图像。

(1) 2.5D 生成策略：针对 3D 图像生成计算开销大且 2D 切片存在空间不一致的问题，采用相邻切片输入预测中心切片的策略。将目标切片及其 2n 张相邻切片沿通道维度拼接作为输入，输出单张目标切片。通过实验确定 n=6 时生成性能最佳。扩散过程中噪声强度仅基于目标切片计算，再直接应用于相邻切片。

(2) 残差扩散：传统扩散逐步加入高斯噪声，而残差扩散在每一步同时加入残差和噪声。其前向过程的递推关系为： 𝑞(𝑥𝑡|𝑥𝑡−1, 𝑦0) = N(𝑥𝑡; 𝑥𝑡−1 + 𝛼𝑡𝑒0, 𝑘²𝛼𝑡𝐼) 其中 𝑒0 为初始扫描 𝑦0 与后续扫描 𝑥0 之间的残差，k 为移位步长控制参数（本研究取 k=1.0）。其累积形式为： 𝑞(𝑥𝑡|𝑥0, 𝑦0) = N(𝑥𝑡; 𝑥0 + 𝜂𝑡𝑒0, 𝑘²𝜂𝑡𝐼) 逆向过程通过预测 ?̂?0 训练注意力 U-Net 网络，损失函数为重建损失： L_rec = min_θ Σ_t ||f_θ(x_t, y_0, t) − x_0||₂² 这种策略使模型更专注于两次 CT 图像之间的差异（即病灶区域），同时加速训练和推理。

(3) 结构注意力：由于配准误差，预处理后的图像对并非完全空间对齐。为缓解空间不对齐对生成的负面影响，设计了结构注意力模块，嵌入注意力 U-Net 的跳跃连接中。该模块以肺掩膜 m、当前层特征图 xl 和下一层特征图 x{l+1} 为输入，经三线性插值调整分辨率至一致，通过 1×1×1 卷积、求和融合、ReLU 激活生成注意力图，再与当前特征图相乘得到输出。通过这种方式将肺解剖结构信息融入注意力计算。

(4) 基于 CLIP 的文本提取模块：患者的肺功能信息与疾病进展高度相关。研究设计了基于 CLIP 的文本提取模块，将功能测试信息转化为文本特征并在逆向过程中通过交叉注意力进行特征融合。具体流程为：首先定义提示模板（包含年龄、性别及六项肺功能指标），填充后经基于 ViT-B/32 的 CLIP 文本编码器提取文本向量。该 CLIP 模型在 DataComp-1B 数据集上预训练，并使用初始 CT 图像与对应的肺功能文本数据对最后一层 transformer 进行微调（81,920 张 2D 切片，20 个 epoch，初始学习率 1e-5）。融合阶段利用交叉注意力将文本特征 z_text 与图像特征 z_image 融合，其中 Q、K 由 z_text 计算，V 由上一层图像输出计算。

三、实验结果

1. 与现有方法的对比

所提方法与六种前沿生成方法进行了比较：Pix2Pix-GAN、SAGAN（GAN 类），TransUNet、ResViT（Transformer 类），DiffusionCT、CDiff（扩散模型类）。为保证公平，所有方法均采用 2.5D 生成策略。定量结果显示，扩散模型方法整体优于 GAN 和 Transformer 方法；本方法取得最优结果，PSNR 为 28.71 ± 0.72 dB，SSIM 为 99.29 ± 0.93%，RRMSE 为 38.41 ± 3.27%，较次优的 CDiff 方法分别提升 1.48 dB、0.84% 和 6.97%。配对 t 检验显示所有指标与各对比方法的 p 值均小于 0.05，具有统计学显著性。视觉对比显示，本方法生成的图像噪声最少、伪影最少、结构最清晰，在病灶区域（以红色虚线框标注）生成更准确，差异图中颜色最浅，表明与真实图像的差异最小。

2. 消融实验

研究设计了五种方法组合进行消融实验：(i) 标准扩散模型（2D 级直接生成）；(ii) 标准扩散模型 + 2.5D 生成策略；(iii) 残差扩散模型 + 2.5D 生成策略；(iv) 残差扩散模型 + 2.5D 生成策略 + 结构注意力；(v) 完整方法（残差扩散 + 2.5D + 结构注意力 + 肺功能信息引导）。

结果显示：2.5D 策略显著缓解了 2D 生成的冠状面空间不连续现象，定量指标也获得提升；残差扩散在病灶区域生成更精准（红色虚线框区域），PSNR、SSIM 和 RRMSE 均优于标准扩散；引入结构注意力和功能测试引导后，肺边界和细组织结构细节生成质量进一步提高，定量指标持续改善。完整方法（v）取得最优性能。

3. 肺功能信息作用的验证

为验证 FVC 信息对生成的引导作用，研究创建了含 FVC 信息和不含 FVC 信息的两种提示文本用于生成后续 CT 图像，然后使用预训练模型（架构同 Al et al., 2021，仅基于训练集真实后续 CT 训练）预测实际 FVC 值。结果显示，使用 FVC 信息引导生成的图像在 FVC 预测上表现更优，预测值与实际值的相关性显著更高。这表明后续 CT 图像的生成对 FVC 信息高度敏感，CLIP 文本提取模块能有效引导生成与文本信息一致的图像。

4. 诊断价值评估

研究的最终目标是利用生成的后续 CT 图像预测 IPF 进展。设计了下游诊断任务，使用预训练 3D ResNet 分类器，以初始与后续 CT 图像对（通道维度拼接）为输入，进行稳定/恶化二分类。分类器仅用真实图像对训练以避免数据污染，评估时使用模拟图像对（真实初始 CT + 生成后续 CT）。结果显示，本方法生成的后续 CT 图像在诊断准确率上最高，较表现最差的 Pix2Pix-GAN 方法提升 15% 的准确率。这验证了整合肺功能信息能有效提升生成图像的诊断价值。

5. 2.5D 生成中相邻切片数的选择

通过改变 n 值（2、3、4、5、6、7、8、9）进行实验，PSNR 和 SSIM 在 n=6 时达到峰值，之后继续增大 n 反而下降，暗示过远的相邻切片引入了不相关信息。因此确定 n=6 为最佳值。

四、研究结论与应用价值

本研究提出了一种新颖的肺结构与功能信息引导的残差扩散模型，实现了从初始 CT 图像生成后续 CT 图像，用于 IPF 进展的早期预测。通过对传统扩散模型的多项针对性改进——2.5D 生成策略降低内存负担的同时生成高质量 3D 图像；残差扩散聚焦于病灶区域变化；结构注意力与 CLIP 引导功能测试信息融入，生成具有更高诊断价值的图像——该方法在定量指标和诊断准确率上均超越了现有方法，展示了在临床应用中辅助 IPF 进展早期评估的潜力。

五、研究亮点

第一，提出了 2.5D 生成策略，在保持 2D 计算开销的同时获得具有空间一致性的 3D 生成结果，有效解决了 3D 扩散模型计算昂贵与 2D 切片生成空间不连续之间的两难。第二，残差扩散将扩散过程目标由纯噪声改为初始 CT 图像加残差与噪声，使模型集中学习病灶区域变化，提升细节生成精度并加速推理。第三，将肺解剖结构信息（掩膜）和肺功能测试信息分别通过结构注意力与 CLIP 文本提取模块融入生成过程，显著提升生成图像的诊断价值。第四，实验验证了生成图像在 IPF 进展诊断中的实际可用性，方法较 Pix2Pix-GAN 提升 15% 的诊断准确率，为基于生成图像的疾病预测提供了有力支持。