肿瘤血管生成与血管正常化：替代治疗靶点的研究进展

作者及发表信息
本文由Claire Vilardell和Bruno Larrivée共同撰写，作者单位包括加拿大蒙特利尔市的Maisonneuve-Rosemont医院研究中心及蒙特利尔大学眼科系。论文于2017年6月28日在线发表于期刊《Angiogenesis》（2017年第20卷，第409-426页），DOI编号10.1007/s10456-017-9562-9。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于肿瘤血管的异常特征及其对癌症治疗的影响，并提出“血管正常化”作为改善传统疗法疗效的新策略。肿瘤血管因过度分泌促血管生成因子（如VEGF）而呈现结构紊乱、通透性高、灌注不足等缺陷，导致缺氧微环境，进而促进肿瘤侵袭、转移及治疗抵抗。本文旨在梳理肿瘤血管生成的分子机制，并探讨通过靶向干预实现血管正常化的潜在途径。

主要观点与论据

1. 肿瘤血管的病理特征及其临床影响
肿瘤血管的典型异常包括：
- 形态学缺陷：血管迂曲扩张、基底膜不连续、周细胞覆盖率低（如PDGF-B信号缺失导致周细胞脱离）。
- 功能后果：通透性增加引发间质高压（IFP升高），阻碍药物输送；缺氧微环境激活HIF-1α（缺氧诱导因子-1α），上调VEGF等促血管因子，促进上皮-间质转化（EMT）和转移。
- 治疗抵抗：放疗依赖氧自由基杀伤肿瘤细胞，而缺氧区域细胞对辐射敏感性降低；化疗药物因灌注不均难以抵达肿瘤核心（如多柔比星在缺氧区失效）。

支持证据：
- 动物模型（如RIP-Tag2小鼠）显示，肿瘤血管基底膜存在穿孔和厚度不均（共聚焦电镜数据）。
- 临床观察发现，血管渗漏与转移风险正相关（如VE-钙粘蛋白被MMPs切割导致屏障功能丧失）。

2. 血管正常化的理论基础与策略
血管正常化指通过调节促血管信号（如VEGF、Angiopoietin）恢复血管结构和功能，其核心机制包括：
- 周细胞招募：PDGF-B/PDGFRβ轴和Ang1/Tie2通路协同增强周细胞附着，稳定血管壁（如Ang1过表达可减少渗漏）。
- 连接分子修复：VE-钙粘蛋白和紧密连接蛋白（如claudin-5）的恢复可降低通透性（实验显示抗VE-钙粘蛋白抗体会加剧渗漏）。
- “机会窗口”理论：短期VEGF抑制可改善灌注，但长期抑制可能导致血管过度退化（如贝伐珠单抗需精确剂量调控）。

支持证据：
- 贝伐珠单抗联合化疗在胃癌和肺癌中延长无进展生存期（临床试验NCT00943848）。
- 影像学技术（如18F-MISO PET）证实血管正常化可缓解缺氧（示踪剂摄取减少）。

3. 替代血管生成途径与治疗挑战
肿瘤可通过非经典途径形成血管网络，包括：
- 血管生成模拟（VM）：肿瘤细胞表达内皮标志物（如VE-钙粘蛋白），形成无内皮衬里的灌注通道（黑色素瘤中VM与预后不良相关）。
- 血管劫持：癌细胞利用宿主成熟血管（如肾细胞癌沿现存血管生长）。
- 内皮前体细胞（EPCs）争议：骨髓来源EPCs在肿瘤血管中的贡献率仅2-12%，且部分研究质疑其整合效率（胶质瘤模型中EPCs罕见）。

治疗难点：
- VM通道对传统抗血管药物（如VEGF抑制剂）无响应，需靶向肿瘤细胞可塑性（如抑制VE-钙粘蛋白）。
- 血管劫持依赖宿主微环境，需联合基质靶向疗法。

4. 新型靶点与联合治疗进展
- Ang2/Tie2通路：抗体MEDI3617阻断Ang2可减少转移（临床前模型显示肺转移灶减少50%）。
- ALK1/BMP9信号：抑制剂达拉那塞普（ALK1-Fc）联合舒尼替尼可延缓肾癌复发（异种移植模型数据）。
- 屏障增强剂：化合物SAC-1004通过Rac/cortactin通路稳定VE-钙粘蛋白，改善顺铂输送效率（黑色素瘤模型生存率提高40%）。

意义与价值
1. 科学价值：系统阐释了肿瘤血管异质性的分子基础，提出血管正常化作为动态平衡过程的理论框架。
2. 临床转化：为联合治疗提供新思路（如抗VEGF+免疫检查点抑制剂），并强调个体化用药（如影像引导的“机会窗口”监测）。
3. 未来方向：需开发靶向VM和血管劫持的策略，并优化EPCs在血管修复中的应用。

亮点
- 首次整合血管生成模拟、劫持等替代途径对治疗抵抗的影响。
- 提出“血管正常化窗口”的精准治疗概念，推动临床方案优化。