肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)在癌症治疗中的双重角色与靶向策略
该论文由*Alberto Mantovani*（意大利Humanitas大学）、*Paola Allavena*（意大利Humanitas研究所）、*Federica Marchesi*（米兰大学）和*Cecilia Garlanda*（意大利Humanitas研究所）合作完成，发表于2022年11月的*Nature Reviews Drug Discovery*期刊，是一篇关于肿瘤微环境（TME）中巨噬细胞功能与治疗策略的系统性综述。
核心主题
文章围绕肿瘤相关巨噬细胞（TAMs, tumour-associated macrophages）在肿瘤发生、进展及治疗中的双重作用展开，重点探讨了其作为治疗靶点或工具的潜力。TAMs是TME的核心组分，既可通过促血管生成、免疫抑制等功能加速肿瘤发展，也能在特定条件下被激活为抗肿瘤效应细胞。
主要观点与论据
1. TAMs的起源与功能异质性
- 胚胎vs骨髓来源：单细胞测序技术揭示，TAMs可能源自胚胎期定居的组织驻留巨噬细胞（TRMs）或骨髓来源的单核细胞，二者在肿瘤不同阶段贡献不同。例如，小鼠肺癌模型中，TRMs在早期提供“生态位”，而单核来源巨噬细胞在后期主导瘤内浸润。
- 功能多样性：传统M1/M2分类过于简化。单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现TAMs存在多亚群，例如：
- 促肿瘤亚群：高表达CD163、CD206，分泌IL-10、TGF-β，抑制T细胞功能（如脑瘤中的小胶质细胞通过mTOR通路驱动免疫抑制）。
- 抗肿瘤亚群：某些肺癌TAMs可激活IFNγ-STAT1信号，增强免疫应答。
- 临床相关性：TAMs浸润程度通常与不良预后相关（如乳腺癌），但结直肠癌中TAMs可能预示化疗敏感性（如5-氟尿嘧啶疗效）。
支持证据：
- 小鼠胰腺癌模型显示TRMs促进纤维化（Nature 2021）；
- 人类非小细胞肺癌（NSCLC）的scRNA-seq数据（Cell 2020）证实单核来源巨噬细胞为主流群体。
2. TAMs与传统抗癌疗法的相互作用
- 化疗：
- 正向作用：吉西他滨可重编程胰腺癌TAMs至抗肿瘤表型；
- 负向作用：TAMs通过STAT3-Myc轴介导胶质瘤对替莫唑胺的耐药性。
- 抗体疗法：利妥昔单抗（抗CD20）等依赖巨噬细胞Fcγ受体（FcγR）介导的抗体依赖性细胞吞噬（ADCP），其疗效与FcγRIIIa基因多态性相关。
- 放疗与微生物组：肠道菌群通过调节TAMs的活性氧（ROS）生成影响放疗响应（如真菌减少可增强疗效）。
3. TAMs与免疫检查点阻断（ICB）的抵抗机制
- 免疫抑制分子表达：TAMs高表达PD-L1、VISTA等检查点配体，直接抑制T细胞功能。例如：
- 腹腔TIM4+巨噬细胞通过清除CD8+ T细胞导致ICB耐药。
- 代谢干预：高纤维饮食通过肠道菌群产生STING激动剂（如c-di-AMP），增强TAMs的I型干扰素应答，改善ICB疗效（Science 2021）。
临床试验：
- 靶向CSF1R（如LY3022855）联合PD-1抑制剂的多项II期试验进行中（NCT02452424）。
4. TAMs靶向治疗策略
（1）重编程策略
- CSF1R抑制剂：阻断单核细胞招募（如BLZ945），但单一疗法效果有限，需联合ICB。
- CD40激动剂：激活TAMs的肿瘤杀伤能力，目前APX005M抗体联合化疗在胰腺癌试验中显示可控毒性（14/24患者应答）。
（2）“ myeloid checkpoints”阻断
- CD47-SIRPα轴：抗CD47抗体（如Hu5F9-G4）联合利妥昔单抗增强吞噬作用，实体瘤试验中通过双抗设计（如结合PD-L1）减少贫血风险。
- LILRB家族：靶向LILRB2（如MK-4830）可解除MHC-I介导的吞噬抑制，早期试验显示促炎细胞因子释放。
（3）先天免疫激活
- TLR激动剂：如TLR9配体CpG联合PD-1抗体，在黑色素瘤中实现25%客观缓解率（NCT03084640）。
- STING通路：DMXAA等激动剂通过TAMs激活I型干扰素，但需优化递送系统（如口服制剂）。
论文价值与意义
- 理论贡献：系统梳理TAMs的异质性、动态变化及调控网络，突破传统M1/M2二分法。
- 临床转化：提出“巨噬细胞为中心”的联合治疗框架，涵盖代谢调节、检查点阻断及细胞疗法（如CAR-M）。
- 创新方向：
- 空间转录组学解析TAMs亚群定位；
- 双特异性抗体设计（如CD47+肿瘤抗原）减少靶向毒性。
亮点：
- 首次整合TAMs起源、单细胞图谱及治疗策略的全景分析；
- 强调微生物组-TAMs-ICB的三方互作，为个性化治疗提供新思路。
该综述为肿瘤免疫治疗领域提供了关键路线图，尤其对耐药性机制和联合疗法开发具有指导意义。