本文献于2023年发表在Molecular Cancer期刊上，由来自中国南京大学医学院附属鼓楼医院泌尿外科的Xiangyu Wu和东南大学中大医院泌尿外科的Tianhang Li（并列第一作者），以及Hongqian Guo和Rong Yang（共同通讯作者）等研究人员合作完成。这是一篇针对主要组织相容性复合体I类（MHC-I）分子在癌症发生、免疫逃逸及免疫治疗中复杂功能的系统性综述文章。本文旨在全面回顾和讨论近年来关于MHC-I分子在癌症发展中的多功能作用的最新研究和发现，重点关注MHC-I与肿瘤微环境（Tumor Microenvironment， TME）中多个参与者之间的相互作用，并强调靶向MHC-I对于优化癌症免疫治疗效果以及更深入理解MHC-I在癌症中动态性质和功能机制的重要意义。
首先，文章开篇即阐明了MHC-I分子的核心生理功能及其在癌症免疫监视中的基石地位。MHC-I分子在所有有核细胞表面表达，负责将内源性蛋白质加工产生的肽段（包括肿瘤新抗原）呈递给细胞毒性CD8+ T细胞，从而启动适应性免疫反应以清除癌变或受感染的细胞。作者指出，这一抗原加工和呈递途径是抗肿瘤免疫的主导起始步骤。然而，肿瘤细胞可以劫持MHC-I表达和功能的异常调节来逃避免疫监视和攻击，这是癌症免疫治疗面临的主要障碍之一。文章特别强调，除了经典的、通过下调或缺失MHC-I来逃避CD8+ T细胞识别的“免疫逃逸”逻辑外，近年来的研究发现MHC-I在癌症中还具有一系列“非经典”的生物学功能，其在肿瘤微环境中的作用是多向且复杂的。
文章主体部分围绕以下几个核心要点展开论述：
第一，MHC-I分子的结构与调控网络。 作者详细介绍了MHC-I复合物的结构，它由多态性的重链（在人类中称为HLA-A， -B， -C等）、轻链β2-微球蛋白（β2m）和所结合的抗原肽组成。抗原肽-MHC-I复合物（pMHC-I）的组装始于内质网，涉及蛋白酶体、抗原加工相关转运蛋白（TAP）、内质网氨肽酶（ERAP）以及由TAPasin、钙网蛋白等组成的肽段装载复合物等多个环节。文章系统梳理了MHC-I表达的调控机制，包括：1）转录水平：核心转录激活因子NLRC5（CITA）的关键作用，以及干扰素（IFN）信号通路（尤其是IFN-γ通过JAK/STAT通路）对MHC-I基因的正向调控。2）表观遗传水平：DNA甲基化、组蛋白修饰（如H3K27me3， 由PRC2/EZH2催化）和组蛋白去乙酰化对MHC-I表达的抑制，以及使用相应的抑制剂（如DNMTi， HDACi， EZH2i）可以上调其表达。3）转录后水平：特定microRNAs（如miR-148a-3p， miR-125a）通过靶向钙联接蛋白（Calnexin）等分子伴侣来抑制MHC-I的表达。任何环节的缺陷都可能导致MHC-I表面呈递异常。
第二，MHC-I与肿瘤微环境各组分间的复杂相互作用。 这是本文论述的重点和亮点。文章并非简单地将MHC-I功能局限于抗原呈递，而是全面剖析了其与TME中各类免疫细胞的双重（甚至相反）作用： * 与CD8+ T细胞：经典的“非我”pMHC-I被T细胞受体（TCR）识别，激活CD8+ T细胞杀伤肿瘤。肿瘤细胞常通过下调MHC-I来逃逸此机制。但新研究也指出，MHC-I缺失的肿瘤细胞仍可能被CD8+ T细胞通过NKG2D-NKG2DL轴等替代途径杀伤，挑战了传统认知。 * 与自然杀伤（NK）细胞：MHC-I是NK细胞表面抑制性受体（如KIR， CD94/NKG2A）的配体。正常细胞通过MHC-I向NK细胞传递“别杀我”信号。当肿瘤细胞MHC-I下调或缺失时，会触发NK细胞的“丢失自我”识别而被攻击。这解释了为何某些MHC-I低表达的肿瘤预后反而较好（因为NK细胞被激活）。然而，文章也指出，肿瘤可以上调非经典MHC-I分子（如HLA-E）来过度激活NK细胞的抑制性信号（如通过HLA-E:NKG2A轴），或通过释放可溶性MICA/B配体使NK细胞脱敏，从而逃逸NK细胞监视。 * 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：这是MHC-I免疫抑制功能的新兴研究方向。文章综述指出，MHC-I分子（特别是其轻链β2m）可以直接与TAMs表面的抑制性受体LILRB1结合，传递“别吃我”信号，保护肿瘤细胞免受巨噬细胞的吞噬。此外，β2m还能促进TAMs向免疫抑制性的M2表型极化。 * 与其他免疫细胞：树突状细胞（DCs）可通过交叉呈递途径呈递肿瘤抗原，但TME中的氧化脂质等因子可能破坏此过程。髓源性抑制细胞（MDSCs）可通过硝化TCR/CD8结构干扰TCR-pMHC-I相互作用，诱导T细胞耐受。调节性T细胞（Tregs）则通过多种机制抑制包括NK细胞在内的免疫细胞功能。
第三，MHC-I及其组分介导的免疫抑制功能的具体机制。 文章从多个层面总结了肿瘤细胞如何利用MHC-I相关机制实现免疫抑制： * 遗传失调：HLA基因或B2M基因的突变、杂合性缺失（LOH）是常见的导致MHC-I功能丧失的机制，尤其在微卫星不稳定性（MSI）癌症中常见。 * 表观遗传失调：如上述，HLA基因启动子区的超甲基化、抑制性组蛋白修饰可导致转录沉默。 * 降解途径被劫持：肿瘤细胞可通过自噬途径（例如通过货物受体NBR1）或内吞-溶酶体途径（涉及MAL2， Rab蛋白等）主动降解MHC-I分子，减少其表面表达。 * 信号通路异常：干扰素信号通路、MAPK通路、PI3K/Akt通路、Wnt通路等的异常激活，常与MHC-I表达下调相关。
第四，MHC-I表达与人类癌症病理特征及预后的复杂关联。 文章通过表格总结了不同癌症类型中MHC-I表达（包括经典和非经典分子）与患者预后的关系，指出这种关联并非单一模式。高表达经典MHC-I可能因促进CD8+ T细胞杀伤而预后良好，但也可能因抑制NK细胞和巨噬细胞而预后不良。低表达或缺失则可能因逃逸T细胞但激活NK细胞而导致预后差异。非经典MHC-I分子（如HLA-E， -F， -G）通常在癌症中上调，通过结合免疫细胞的抑制性受体（如NKG2A， ILT2）诱导免疫耐受，大多与不良预后相关。这种双重性和复杂性使得MHC-I作为预后生物标志物需要更精细的评估。
第五，靶向MHC-I的治疗策略与进展。 基于对MHC-I多功能性的理解，文章综述了相关治疗前景： * 免疫检查点阻断（ICB）的联合策略：针对MHC-I表达下调导致的ICB耐药，可通过联合使用表观遗传药物（HDACi， EZH2i等）、靶向信号通路药物（如MEK抑制剂）或细胞因子（如IFN-γ）来上调MHC-I，从而增强ICB疗效。同时，靶向新兴的MHC-I相关免疫检查点，如HLA-E:NKG2A（使用Monalizumab等抗体），是另一个有前景的方向。 * 癌症疫苗：个性化新抗原疫苗的设计高度依赖患者MHC-I的基因型，以确保新抗原能被有效呈递。针对MHC-I阴性肿瘤，可通过交叉呈递或使用佐剂增强抗原呈递的疫苗策略。有研究探索利用HLA-E:NKG2A轴设计疫苗来同时激活CD8+ T细胞和NK细胞。 * 过继性细胞治疗：对于同种异体CAR-T细胞，通过基因编辑敲除HLA分子可减少宿主排斥，但需注意由此可能引发的NK细胞攻击。此外，CAR-T细胞分泌的IFN-γ可上调肿瘤细胞的MHC-I，增强其自身或内源性T细胞的识别。 * 放疗与化疗：放疗和某些化疗药物（如顺铂）可通过诱导DNA损伤、激活IFN信号等途径上调肿瘤细胞的MHC-I表达，从而与免疫治疗产生协同作用。 * 靶向降解途径：抑制自噬（如使用氯喹）或干扰MHC-I的溶酶体降解，可以恢复其表面表达，增强免疫识别。
本文的学术意义与价值在于： 1） 系统性整合：它将传统上分散的关于MHC-I在抗原呈递、NK细胞调控、巨噬细胞相互作用等方面的研究进行了系统性梳理和整合，提供了一个关于MHC-I在癌症免疫中“双刃剑”角色的全景式视角。2） 揭示复杂性：文章有力地挑战了“MHC-I下调必然导致免疫逃逸”的简单化观点，强调了其功能的多样性和对TME免疫格局的深远影响，这有助于更准确地理解肿瘤免疫编辑和免疫治疗耐药的机制。3） 指导治疗策略：通过剖析MHC-I的多种调控机制和相互作用网络，文章为开发新的联合免疫治疗策略（如与表观遗传药物、靶向降解途径的药物、新型免疫检查点抑制剂联用）提供了坚实的理论基础和方向指引。4） 启发未来研究：文章结尾提出了几个关键科学问题，如MHC-I介导的不同免疫过程是同时独立进行还是相互耦合？其介导的正负免疫效应如何实现平衡与转化？这些问题将推动该领域向更深入、更动态的系统生物学研究发展。
这篇综述不仅是关于MHC-I分子在癌症中已知功能的总结，更是对未来研究方向和转化应用的一次重要展望。它强调，要充分释放癌症免疫治疗的潜力，必须更深入地理解并智慧地利用MHC-I分子在肿瘤微环境中构建的复杂网络。