学术报告：晚期乳腺癌随机对照试验中患者报告结局数据的统计分析现状——系统性综述

作者及发表信息
本研究由欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）的Madeline Pe与Melanie Calvert领衔，联合国际多机构团队（SISAQOL联盟）共同完成，2018年发表于*The Lancet Oncology*（DOI:10.1016/s1470-2045(18)30418-2）。

学术背景
患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）是评估癌症治疗临床获益的重要指标，尤其在晚期乳腺癌中，维持健康相关生活质量（Health-Related Quality of Life, HRQoL）是治疗核心目标之一。然而，PRO数据的分析、解释和报告缺乏国际统一标准，导致跨研究结果难以比较。为此，SISAQOL联盟成立，旨在制定PRO数据分析指南。本研究通过系统性综述，评估2001-2017年间晚期乳腺癌随机对照试验（RCTs）中PRO分析的现状与问题。

研究流程与方法
1. 文献检索与筛选
- 检索策略：在PubMed和Web of Science中使用关键词组合（如“quality of life”“advanced breast cancer”“randomized controlled trial”），时间跨度为2001年1月至2017年10月，共筛选323篇英文论文。
- 纳入标准：成人晚期乳腺癌RCTs（样本量≥50），评估抗癌治疗（化疗、靶向治疗、内分泌治疗），排除心理或支持性干预研究。最终纳入66项RCTs，涉及26,905例患者。

1. 数据提取与评估

   • 开发23项评估标准，涵盖5类：研究基本信息、研究假设、统计方法与临床相关性、基线评估、缺失数据处理。
     
   • 两名独立评审员提取数据，分歧通过讨论或第三方仲裁解决。
     

2. 统计分析重点

   • 统计方法多样性：评估纵向分析（如线性混合模型）与横断面技术（如Wilcoxon秩和检验）的应用比例。
     
   • 多重检验校正：记录是否对多维度PRO量表进行统计校正。
     
   • 临床意义报告：分析是否声明结果的临床最小重要差异（Minimal Clinically Important Difference, MCID）。
     
   • 缺失数据处理：审查是否说明缺失数据机制及处理方法（如多重插补）。
     

主要结果
1. 研究假设与设计缺陷
- 仅12%（8/66）的RCTs提出明确的PRO研究假设（如“治疗A在6周时改善疼痛评分”），50%未提及假设。
- 70%的PROs作为次要终点，仅5%作为主要终点，21%未明确终点类型。

1. 统计方法异质性

   • 80%的RCTs涉及重复测量，但仅62%使用适当纵向分析技术（如混合模型）。
     
   • 58%的试验分析多维度PRO量表，但仅16%校正多重检验（如Bonferroni法）。
     
   • 23%的论文未明确统计方法，仅报告p值。
     

2. 临床意义与基线评估

   • 42%的RCTs讨论结果临床意义，其中64%以“基线变化≥X分”定义（如EORTC QLQ-C30量表10分差异）。
     
   • 91%收集基线PRO数据，但仅60%比较组间基线差异，22%将基线作为协变量纳入分析。
     

3. 缺失数据问题

   • 73%的试验未报告缺失数据处理方法。
     
   • 分析人群定义混乱：21%声称使用意向治疗（ITT）原则，但实际操作偏离（如剔除缺失数据患者）；42%采用“改良ITT”（mITT），但定义不一（如“基线+1次随访”或“仅基线”）。
     

结论与价值
本研究揭示了晚期乳腺癌RCTs中PRO分析的三大问题：假设模糊、统计方法不统一和缺失数据报告不足。这些缺陷削弱了PRO结果的可靠性和可比性，可能误导临床决策。SISAQOL联盟的后续工作将针对这些问题制定标准化指南，推动PRO数据在癌症临床试验中的科学应用。

研究亮点
1. 首项系统性评估：全面分析晚期乳腺癌PRO数据的统计实践，覆盖66项RCTs和近2.7万例患者。
2. 方法学批判：指出多重检验校正和纵向分析的不足，为未来研究设计提供改进方向。
3. 临床转化意义：强调PRO结果需同时报告统计显著性与临床相关性，促进患者中心化医疗决策。

其他价值
- 揭示了“改良ITT”定义的混乱现状，呼吁统一标准。
- 提出PRO分析应纳入敏感性分析（如不同缺失数据假设），以验证结果稳健性。
- 为监管机构（如EMA、FDA）和学术组织（如ISOQOL）制定PRO指南提供了实证依据。

（注：术语翻译示例：Patient-Reported Outcomes=患者报告结局；Health-Related Quality of Life=健康相关生活质量；Minimal Clinically Important Difference=临床最小重要差异）