本文发表于 *BBA - Reviews on Cancer*，由Yuting Wang、Jing Han、Yongxue Zhu、Naisi Huang和Ning Qu等作者共同完成。其中，Yuting Wang和Jing Han为共同第一作者，Ning Qu为通讯作者。研究机构包括复旦大学上海肿瘤中心头颈外科、复旦大学上海医学院肿瘤学系以及上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔颌面头颈肿瘤科。文章于2024年11月24日被接收，是一篇综述性论文，旨在系统总结头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）治疗策略的最新进展，涵盖靶向治疗、免疫治疗、肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）靶向治疗、药物递送系统、基因治疗及光热治疗等多个方向。由于该文属于类型b，即综述性科学论文，本文将在以下部分对其主要观点进行分述并阐释其支撑依据。

文章的第一部分介绍了HNSCC的流行病学与当前治疗现状。HNSCC是全球第六大常见恶性肿瘤，每年约有89万新发病例和45万死亡病例，五年生存率不足50%。HNSCC分为HPV阳性和HPV阴性两类亚型，前者与HPV感染尤其是HPV-16相关，后者则更多与吸烟、饮酒等危险因素相关。当前主要的治疗手段包括手术、以顺铂为基础的化疗、放疗以及靶向EGFR的西妥昔单抗（cetuximab）。其中，TPEx方案（多西他赛+顺铂+西妥昔单抗）与EXTREME方案（铂类+5-FU+西妥昔单抗）在临床试验中显示出一定疗效，但顺铂耐药仍是影响预后的重大障碍。虽然免疫治疗药物如帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）已被用于HNSCC，但总体反应率仍不高。因此，作者指出，晚期和复发HNSCC的治疗、提高药物疗效以及克服顺铂耐药是该领域亟需解决的核心问题。

文章的第二个重点是靶向治疗。EGFR在约90%的HNSCC中存在突变或过表达，是靶向治疗的核心靶点。西妥昔单抗是目前应用最广的EGFR单抗，但其单药客观缓解率仅为13%，且缺乏可靠的疗效预测标志物。EGFR抑制剂耐药机制复杂，包括EGFR及配体水平调节、旁路信号如PI3K/AKT通路激活、EGFR介导的上皮-间质转化（EMT）以及肿瘤微环境中的细胞交互作用等。作者特别提到了lipocalin-2（LCN2）通过与EGFR结合并促进其再循环，激活EGFR-MEK-ERK信号通路，从而驱动肿瘤增殖和转移。新型双功能融合抗体BCA101可同时抑制EGFR和TGF-β信号，为治疗EGFR耐药HNSCC提供了新方向。此外，PI3K/AKT/mTOR通路在90%以上的HNSCC中被激活，与放疗和化疗耐药密切相关。NOTCH1突变型HNSCC因PDK1表达下调而对PI3K/mTOR抑制剂更敏感；Aurora B激酶的持续表达则与PI3K抑制剂耐药有关。CDK4/6通路在HNSCC中因CCND1扩增或CDKN2A缺失而异常激活，CDK4/6抑制剂如帕博西利（palbociclib）联合西妥昔单抗和放疗在局部晚期HNSCC中显示出84%的客观缓解率和良好的耐受性。其他新兴靶点还包括STAT3降解剂TSM-1、TMEM16A、FAT1以及circPARD3等非编码RNA，这些分子通过不同机制影响肿瘤增殖、转移和耐药。文章强调，克服靶向治疗耐药的关键在于深入理解肿瘤细胞的分子异质性，并结合蛋白质组学等个体化策略进行精准施治。

第三部分聚焦于免疫治疗。PD-1/PD-L1通路是当前HNSCC免疫治疗的核心。帕博利珠单抗在III期临床试验中相较传统化疗药物将中位总生存期提高至8.4个月，且3级以上不良反应发生率显著更低。纳武利尤单抗在同类试验中也显示总生存获益，风险比为0.68。尽管免疫治疗在部分患者中取得成功，但总反应率仅为20%-30%左右。为提升免疫治疗疗效，研究者从多个角度进行探索：LSD1抑制剂可抑制肿瘤干细胞特性并下调PD-L1表达；他汀类药物可增强T细胞活性并与PD-1抑制剂协同抗肿瘤；基于纳米材料的CpG递送系统可通过激活树突状细胞和增强细胞毒性T细胞浸润来提高免疫检查点抑制剂的应答率。此外，通过上调CCL5招募树突状细胞可逆转PD-1耐药。文章还介绍了国产PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合改良TPF方案在局部晚期下咽鳞癌中的II期临床试验结果，客观缓解率达82.4%，2年总生存率为83.0%，显示出良好的应用前景。

第四部分讨论了肿瘤微环境靶向治疗。作者指出，TME中上皮-间质转化、免疫抑制、血管生成和癌相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAFs）是影响肿瘤进展和治疗反应的重要因素。ADAMTS1通过激活EGFR和L1CAM轴促进EMT；IGF2BP2通过m6A依赖的方式稳定Slug mRNA，促进淋巴转移和EMT；M1样肿瘤相关巨噬细胞通过IL-6/STAT3/THBS1反馈回路促进口腔鳞癌的间质样表型。在免疫微环境方面，BRD4通过招募G9a抑制MHC-I表达，促进肿瘤免疫逃逸，而BET抑制剂JQ1可通过逆转这一过程增强免疫识别。CMTM6通过稳定PD-L1表达抑制T细胞功能，STAT3则通过多种机制维持免疫抑制环境。针对血管生成的策略包括利用西妥昔单抗和纳武利尤单抗的协同作用改善肿瘤血管灌注，以及抑制circFNDC3B介导的VEGFA转录和血管生成。作者还提到，CAFs分泌TGF-β和CXCL12可限制CD8+ T细胞浸润并促进免疫逃逸，因此靶向CAFs或相关信号通路可能成为潜在治疗策略。

第五部分介绍药物递送系统。纳米材料和细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）是HNSCC药物递送的主要研究方向。自组装蛋白纳米载体T22-GFP-H6可靶向CXCR4阳性的头颈部肿瘤细胞；壳聚糖纳米颗粒负载顺铂可增强化疗效果。智能药物递送系统能够根据肿瘤微环境的pH值或温度变化调控药物释放，例如pH响应性电荷可调纳米颗粒用于奥沙利铂和miRNA的核/质定向递送。细胞外囊泡因低免疫原性和良好生物相容性被视为极具前景的药物载体，但其纯化、剂量控制和稳定性仍是临床应用的关键挑战。

第六部分和第七部分分别概述了基因治疗和光热治疗。mRNA疫苗和CRISPR-Cas9基因编辑技术在HNSCC中仍处于实验阶段，主要面临靶抗原选择、递送效率、脱靶效应和安全性等问题。光热治疗通过近红外光敏纳米材料诱导免疫原性细胞死亡，可直接杀伤原发肿瘤并激活抗肿瘤免疫反应。然而，纳米材料的体内排泄和近红外光穿透深度限制仍是临床转化难点。

文章最后指出，HNSCC治疗正从传统单一模式向多学科整合和个体化方向快速发展。未来的研究方向应包括发现新的分子靶点、优化联合治疗策略、改善患者分层方法以及开发更精准安全的药物递送系统。该综述总结了当前HNSCC治疗领域的主要研究进展和关键瓶颈，为后续研究提供了较为全面的参考框架。