《Nature Reviews Drug Discovery》2025年11月刊Hippo通路靶向治疗癌症研究综述报告

作者与机构
本文由澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Kieran F. Harvey教授（同时任职于墨尔本大学Sir Peter MacCallum肿瘤学系和莫纳什大学解剖与发育生物学系）与美国Vivace Therapeutics公司的Tracy T. Tang博士共同撰写，发表于2025年11月的《Nature Reviews Drug Discovery》期刊（卷24，852-869页）。

主题与背景
本文是一篇关于Hippo信号通路在癌症治疗中靶向策略的深度综述。Hippo通路作为调控组织生长和细胞命运的高度保守信号网络，其异常与多种实体瘤密切相关。近年来，针对该通路下游转录共激活因子YAP/TAZ与TEAD1-4蛋白相互作用的抑制剂开发取得突破性进展，尤其在间皮瘤等Hippo通路高频突变癌症中显示出临床潜力。

核心观点与论据

1. Hippo通路的生物学功能与调控机制
Hippo通路最初通过果蝇遗传学研究发现，其核心功能包括：
- 组织生长调控：果蝇中Hippo通路缺陷导致上皮细胞过度增殖（如幼虫盘组织肿瘤样增生），脊椎动物中该通路调控肝脏、皮肤等器官大小（参考文献1-9,17-18）。
- 细胞命运决定：在果蝇光感受器细胞（R8细胞）中调控蓝/绿光感知选择（文献23,34-37），在哺乳动物早期胚胎中决定滋养层与内细胞团分化（文献24）。
- 机械力感知：不同于传统配体-受体模式，Hippo通路活性受微环境机械力（张力、剪切力）、细胞极性、粘附等物理特性调控（文献10,39-43）。

证据支撑：
- 果蝇实验中，突变体显示Yorkie/YAP过度激活驱动肿瘤生长（文献17）；
- 哺乳动物模型中，YAP核定位直接受机械力影响（文献41）；
- 细胞生物学证实极性蛋白（如Crb3、Par-1）通过调控LATS1/2激酶活性影响YAP/TAZ（文献80-88）。

2. Hippo通路在人类疾病中的角色
癌症是Hippo通路异常最突出的疾病领域：
- 高频突变癌症：间皮瘤（NF2突变率32%-53%）、脑膜瘤、神经鞘瘤（文献25,119-125）；
- 融合基因驱动：上皮样血管内皮瘤（EHE）中TAZ-CAMTA1/YAP-TFE3融合蛋白（文献126-129）；
- 治疗抵抗机制：YAP激活可绕过KRAS致癌依赖（文献136-137），导致对BRAF/MEK抑制剂耐药（文献138-140）。

临床关联性：
- TCGA泛癌分析显示间皮瘤中LATS2突变率达10.3%（文献119）；
- 动物模型中YAP过表达诱导化疗耐药（文献135）。

3. Hippo通路靶向治疗策略

3.1 TEAD抑制剂开发
TEAD作为核心靶点，其抑制剂分为三类：
- 棕榈酸结合口袋（PBP）抑制剂：如VT3989（非共价结合）、K-975（共价结合），通过阻断TEAD自棕榈酰化破坏YAP/TAZ-TEAD互作（表2，文献177-185）；
- 蛋白互作（PPI）抑制剂：如IAG933靶向TEAD的ω-loop口袋，直接竞争YAP结合位点（文献206）；
- 蛋白降解剂（PROTACs）：通过泛素化降解TEAD蛋白（文献209-212）。

临床进展：
- VT3989在I期试验中使间皮瘤患者肿瘤缩小30%-81%（NCT04665206）；
- IAG933（NCT04857372）与KRAS抑制剂联用可克服耐药（文献139）。

3.2 其他靶点探索
- 上游激酶调控：MST1/2抑制剂XMU-MP-1在肝损伤模型中促进组织修复（文献146-147）；
- 替代策略：YAP反义寡核苷酸ION537进入I期试验（NCT04659096）。

4. 挑战与未来方向

4.1 毒性管理
- 肾毒性风险：TEAD抑制剂可逆性蛋白尿（VT3989临床试验数据）；
- 代偿机制：VGLL4上调可能减弱PBP抑制剂疗效（文献217）。

4.2 联合治疗潜力
- RAS-MAPK通路协同：TEAD抑制剂与EGFR/KRAS抑制剂联用可增强抗肿瘤效果（文献139,206,252-256）；
- 表观遗传调控：BRD4抑制剂可能阻断YAP-TEAD转录机器（图2）。

学术价值与应用意义
1. 理论创新：阐明Hippo通路在机械力感知与转录调控中的独特机制；
2. 临床转化：TEAD抑制剂成为首个进入临床试验的转录因子靶向药物；
3. 治疗范式：为NF2突变癌症及RAS-MAPK耐药患者提供新选择。

亮点总结
- 首次系统比较共价/非共价TEAD抑制剂的药理差异；
- 揭示VGLL4在TEAD抑制剂疗效中的调控作用；
- 提出“机械力-转录偶联”作为癌症治疗新靶点。

（注：全文保留术语英文首现标注，如“棕榈酸结合口袋（palmitate binding pocket, PBP）”）