本文属于类型b，即一篇科学综述。以下是根据文档内容撰写的学术报告：
本文是由Jacob B. Pierce（布莱根妇女医院心血管内科及西北大学Feinberg医学院）与Mark W. Feinberg（布莱根妇女医院心血管内科，哈佛医学院）共同撰写的综述，发表于《Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology》期刊2020年9月第40卷第9期，题为“Long noncoding RNAs in atherosclerosis and vascular injury: pathobiology, biomarkers, and targets for therapy”。该文系统梳理了长链非编码RNA（long noncoding RNAs，lncRNAs）在动脉粥样硬化（atherosclerosis）和血管损伤相关再狭窄（restenosis）病理过程中的调控作用、作为生物标志物的潜力以及作为治疗靶点的转化前景。
文章首先阐明了动脉粥样硬化和血管损伤的病理背景与研究意义。动脉粥样硬化是一种累及中、大动脉的慢性疾病，涉及脂质沉积、血管炎症以及内皮细胞、免疫细胞和血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）功能障碍；斑块破裂或侵蚀可导致心肌梗死和缺血性脑卒中等临床事件。尽管对高血压、高脂血症、糖尿病等危险因素的管理取得了长足进步，缺血性心脏病仍是全球首要死因。此外，经皮冠状动脉介入治疗对血管壁的机械损伤可引起新生内膜增生和再狭窄，药物洗脱支架之外的治疗手段仍然有限。因此，深入理解疾病机制有助于寻找新的防治策略。表观遗传学调控机制近年来受到广泛关注，而lncRNAs作为表观遗传调控因子，在动脉粥样硬化和血管损伤的病理过程中发挥关键作用。lncRNAs被定义为长度超过200个核苷酸的非编码RNA，其表达具有高度的组织、细胞和疾病状态特异性；作用机制多样，可分为顺式（cis-acting，调控同一基因组位点的靶基因或染色质结构）和反式（trans-acting，离开转录位点远距离调控其他分子）两大类。这些特性使lncRNAs成为极具吸引力的治疗干预候选靶点。
在动脉粥样硬化的病理生理过程中，lncRNAs在内皮功能障碍、白细胞募集与活化、巨噬细胞凋亡、胆固醇代谢以及血管重塑等关键节点均发挥调控作用。在内皮功能障碍方面，lncRNA SNHG12通过与DNA依赖性蛋白激酶（DNA-PK）及Ku70/Ku80相互作用，维持DNA损伤修复和细胞衰老的稳态；其表达下降可促进血管内皮衰老和低密度脂蛋白（LDL）转胞吞作用（transcytosis），加速斑块形成。HOTAIR和H19也参与内皮细胞衰老的调控，其中H19通过抑制STAT3信号通路限制内皮炎症与衰老。SENCR通过与CKAP4结合维持VE-cadherin在细胞表面的定位，保证内皮屏障完整性；其敲低可损伤内皮膜完整性并降低内皮细胞的增殖和迁移能力。ANRIL（位于染色体9p21.3区域）是与冠心病风险最显著相关的lncRNA，既在内皮细胞中上调CLIP1、EZR和LYVE1等靶基因，也在VSMCs中发挥复杂调控作用。TUG1则通过海绵吸附miR-142b来稳定IGF2，影响内皮功能。
在白细胞募集方面，lncRNA NEXN-AS1以顺式方式促进邻近基因NEXN表达，抑制Toll样受体4和NF-κB炎症通路；在ApoE−/−小鼠中过表达NEXN-AS1可减少动脉粥样硬化病变。lncRNA-Ccl2通过RNA结合蛋白增强邻近基因Ccl2（即单核细胞趋化蛋白1，MCP1）的表达，促进炎症表型。lncRNA-FA2H-2的敲低则导致ApoE−/−小鼠斑块面积增加超过60%，且VCAM1、MCP1和IL-6等炎症因子升高。lncRNA MANTIS通过结合并抑制BRG1，限制ICAM1的表达；他汀类药物可通过KLF2/KLF4诱导MANTIS表达，发挥抗炎作用。lncRNA RNCR3通过海绵吸附miR-185-5p稳定KLF2 mRNA，但其与miR-3078和miR-124a-1的外显子重叠为机制解读带来不确定性。
白细胞活化方面，MALAT1缺陷与系统性免疫失调密切相关。MALAT1杂合子ApoE−/−小鼠脾脏中TNF和干扰素γ水平显著升高；骨髓移植实验进一步证明造血细胞来源的MALAT1缺失可促进斑块增大和纤维帽变薄。
巨噬细胞凋亡与胞葬作用（efferocytosis）失调是斑块坏死核心形成和斑块不稳定的重要机制。lncRNA MIAT通过吸附miR-149-5p阻止CD47 mRNA降解，使CD47“别吃我”信号增强，抑制巨噬细胞胞葬作用；MIAT敲低可降低斑块面积、增加纤维帽厚度、降低斑块不稳定指数。TUG1、RAPIA和NEAT1也分别通过海绵miR-133a、miR-183-5p、miR-342-3p来调控巨噬细胞凋亡与炎症。
胆固醇代谢方面，LeXis在肝细胞中受LXR诱导表达，通过结合RALY抑制胆固醇合成基因的转录共激活；腺病毒过表达LeXis可显著减少动脉粥样硬化斑块。CHROME同样受LXR调控，影响ABCA1表达和胆固醇外流。MeXis是巨噬细胞特异性的LXR诱导lncRNA，将DDX17引导至ABCA1位点促进胆固醇逆向转运；MeXis缺失的小鼠骨髓移植后可增加斑块面积。GAS5与EZH2相互作用抑制ABCA1转录，敲低后可减小ApoE−/−小鼠的斑块面积。RP5-833A20.1通过上调miR-382-5p抑制NFIA表达，损害胆固醇代谢。Pelaton在不稳定斑块中高表达，其敲低可减少氧化LDL摄取和活性氧产生，但具体机制尚未阐明。
血管重塑方面，ANRIL单倍型编辑实验证实高风险等位基因可导致血管平滑肌细胞在收缩、黏附和增殖等方面的表型差异；circANRIL则通过结合PES1调节核糖体生物发生而发挥抗动脉粥样硬化作用。H19在球囊损伤新生内膜和人类斑块VSMCs中重新表达，既通过miR-675靶向PTEN促进增殖，又可通过HIF1α介导凋亡，其对VSMC存活的影响存在两面性。lincRNA-p21通过结合MDM2增强p53/p300相互作用，形成正反馈环路，抑制VSMC增殖并促进凋亡；敲低后新生内膜形成几乎增加三倍。SRA和NEAT1均促进VSMC增殖和新生内膜增生，SMILR通过调节CENPF mRNA促进细胞周期进展。
在生物标志物方面，循环lncRNAs因其组织特异性而成为研究热点，但目前在样本来源、RNA提取方法、定量方法和数据标准化方面缺乏共识。一些研究发现Coromarker（AC100865.1）对冠心病的诊断敏感性和特异性分别为78.1%和86.5%；而AHIF、ANRIL、KCNQ1OT1、MIAT和MALAT1等在急性心肌梗死患者中的变化对疾病负担和左心室功能预测价值有限。总体而言，现有生物标志物研究多为小样本、存在基线变量差异，内部效度不足。
在RNA治疗方面，小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）通过不同机制实现靶基因敲低；核酸化学修饰如锁核酸（locked nucleic acid，LNA）、2′-O-甲基、2′-氟和硫代磷酸酯键可提高稳定性、亲和力并降低免疫原性。GalNAc偶联可实现肝细胞特异性递送。Inclisiran和IONIS-ANGPTL3-LRx等已在临床中显示持久降脂效果。lncRNA过表达方面，5′加帽和2′-O-甲基化修饰的SNHG12 RNA静脉注射可显著减少ApoE−/−小鼠的动脉粥样硬化病变。
文章最后指出，lncRNAs功能多样、表达丰度低、部分具有编码微肽的潜力，当前单细胞RNA测序技术受限于低拷贝数和非多聚腺苷酸化转录本捕获效率，难以完全呈现细胞异质性。尽管如此，lncRNAs作为动脉粥样硬化和血管损伤的治疗靶点具有重要的科学价值和临床转化前景，核酸治疗和基因治疗策略的进步为针对lncRNAs的干预提供了广阔空间。