本文是由Santosh S. Bhujbal、Minal M. Kad和Vinita C. Patole三位作者（均来自印度的Dr. D. Y. Patil Institute of Pharmaceutical Sciences & Research）合作撰写的一篇综述论文。该文于2022年12月16日在线发表，并收录于学术期刊 《Irish Journal of Medical Science (1971 -)》 2023年第192卷第2417-2426页。文章主题聚焦于阿尔茨海默病的早期诊断，系统性地回顾与比较了传统诊断技术与新型诊断技术，旨在为研究者和临床医生提供当前诊断领域发展的全面概览，并展望未来方向。

本文的核心观点在于强调阿尔茨海默病早期诊断的极端重要性，并系统性地剖析了现有技术的优缺点。文章认为，由于阿尔茨海默病在病理发生数年后才出现临床症状，而疾病修饰类药物仅在早期阶段最为有效，因此开发能够实现早期检测的诊断方法至关重要。传统技术虽然奠定了一定基础，但其固有局限性催生了以人工智能、血液检测、视网膜生物标志物和免疫疗法为代表的新兴技术，这些新技术展现出更高的灵敏度、更低的成本和更强的早期诊断潜力，尤其是其中一些已经进入临床III期试验的免疫疗法单克隆抗体，被视为未来最具前景的诊断工具之一。

文章首先阐述了阿尔茨海默病的巨大社会负担及其早期诊断面临的挑战。作为最常见的痴呆症形式，其全球患者数量预计将从2013年的4400万激增至2050年的1.36亿。目前尚无被证实能够改变疾病进程的药物，这使得早期诊断成为延缓病情发展的最有效策略。然而，阿尔茨海默病的发病机制复杂，其神经病理学标志——淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结——在临床症状出现多年前就已开始积累，这为早期诊断带来了巨大困难。

文章接着详细讨论了传统诊断技术及其局限性。这些技术主要包括： 1. 磁共振成像（MRI）：用于检测大脑结构变化，例如海马体、内嗅皮层等早期受影响区域的体积萎缩或皮层变薄。其优点是安全、无创、无电离辐射。但其主要局限性在于，海马体萎缩并非阿尔茨海默病特有，也可见于帕金森病、癫痫等其他神经退行性疾病，因此难以在疾病非典型表现的早期阶段进行准确鉴别诊断。 2. 正电子发射断层扫描（PET）：包括氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET）和淀粉样蛋白PET。FDG-PET通过测量脑葡萄糖代谢率反映神经元活性，已被证实是早期检测阿尔茨海默病的高度特异性生物标志物，其异常变化甚至早于MRI可观测到的结构变化。淀粉样蛋白PET则直接可视化大脑中的β-淀粉样蛋白沉积，是疾病核心病理的特征性指标。然而，PET技术的主要缺点在于设备昂贵、普及率低、检查过程涉及放射性示踪剂注射，具有一定侵入性和成本障碍。此外，临床研究中对一些氟-18标记的放射性示踪剂（如Florbetapir等）的评估也曾遭遇失败。 3. tau蛋白PET：这是相对较新的领域，旨在检测与认知障碍密切相关的tau蛋白聚集物。文章介绍了如18F-FDDNP等早期示踪剂，但其对淀粉样蛋白和tau蛋白的结合特异性不足。尽管目前有多种基于不同结构的tau示踪剂在研，其开发进程和临床验证仍落后于淀粉样蛋白示踪剂。 4. 认知测试与脑脊液生物标志物：虽然文中提及，但未作为重点展开。综合而言，所有传统技术都未能完全克服早期诊断的难题，并且大多基于β-淀粉样蛋白病理学假说，而该假说与阿尔茨海默病病理之间的因果关系仍存争议。

针对传统技术的不足，文章重点介绍了四种新兴的诊断技术路径： 1. 人工智能（AI）与机器学习（ML）：该部分指出，机器学习算法因其非线性、容错性和实时操作的优势，非常适合应用于精准精神病学领域。在阿尔茨海默病诊断中，基于机器学习的计算机辅助诊断系统通常包含五个步骤：输入数据（多为MRI图像）表征、图像转换/分割、特征提取（采用基于信号如离散小波变换，或基于图像如水平集分割的方法）、降维（常用主成分分析PCA、线性判别分析LDA等）以及最优特征选择/分类（常用支持向量机SVM、随机森林、卷积神经网络CNN等分类器）。文章以表格形式总结了多个基于ML的CAD系统，其中一些系统（如使用卷积神经网络CNN的系统）报告的准确率（ACC）高达99.2%，敏感度（SEN）达98.9%，特异度（SPE）达99.5%。这些系统能够自动分析复杂的神经影像数据，发现人眼难以识别的模式，为放射科医师和神经科医生提供强大的决策支持工具。 2. 视网膜生物标志物：由于视网膜是中枢神经系统的延伸，且与大脑共享部分生物学特征，它被视为观察大脑病理的“窗口”。研究表明，阿尔茨海默病患者视网膜中存在β-淀粉样蛋白和tau蛋白的积聚。利用眼底照相结合半自动计算机辅助程序，可以检测视网膜血管分形维数的降低，这反映了视网膜微血管分支网络的稀疏化，并且可能是阿尔茨海默病特有的改变。其他技术如荧光素血管造影和动态血管分析也被用于评估视网膜血管变化。这种检测方式具有非侵入性、成本相对较低和易于重复检查的优点，有望成为大规模筛查的工具。 3. 血液检测：血液生物标志物检测因其无创、便捷和可重复性强，被认为是实现阿尔茨海默病早期筛查和监测的理想途径。文章重点介绍了几种有前景的血浆生物标志物：包括β-淀粉样蛋白Aβ42/Aβ40比率、神经丝轻链（NfL，神经退行性变的非特异性标志物）以及磷酸化tau蛋白（p-tau181和p-tau217）。其中，p-tau217被特别指出取得了显著进展。检测这些标志物需要使用高灵敏度的平台，如单分子阵列（Simoa）技术和免疫沉淀-质谱联用技术。血液检测的标准化和可重复性正在逐步提升，未来很可能通过一组血液检测组合来监测大脑病理变化，实现阿尔茨海默病的早期识别和病程管理。 4. 免疫疗法（特别是单克隆抗体）：这部分虽然主要讨论治疗，但文章强调了其在诊断和病理示踪方面的潜力。目前有多种单克隆抗体处于临床III期试验阶段，用于阿尔茨海默病的诊断和治疗，包括Aducanumab、Gantenerumab、BAN2401和ALZ-801。它们的作用机制主要是靶向并清除β-淀粉样蛋白寡聚体或斑块。文章特别指出，ALZ-801是一种口服制剂，能高效穿过血脑屏障，选择性结合Aβ单体，抑制其错误折叠和神经毒性寡聚体的形成，且不影响不溶性淀粉样斑块。研究显示，ALZ-801在阿尔茨海默病高风险人群（携带APOE4/4纯合基因型）中显示出临床有效性。这些抗体在药代动力学上表现出不同的脑部暴露时间和穿透能力（如ALZ-801脑部暴露峰值时间仅为1周，而Aducanumab需5个月）。作为诊断工具，它们能够以剂量依赖的方式特异性抑制Aβ寡聚体，同时保留海马体体积，并提供β-淀粉样蛋白病理发展的可视化信息，从而在早期诊断和疗效评估中发挥重要作用。

在比较了新旧技术之后，文章得出结论：尽管传统成像技术和生物标志物为阿尔茨海默病的诊断奠定了基础，但它们各自存在特异性不足、成本高昂或无法实现真正早期检测等局限。新兴的人工智能、视网膜成像、血液检测和免疫疗法等技术，以其更高的效能、更低的成本和更好的可及性，展现出突破早期诊断瓶颈的巨大潜力。其中，基于单克隆抗体的免疫疗法，特别是像ALZ-801这样的口服制剂，因其能够直接作用于疾病核心病理蛋白（Aβ和tau），并在高风险人群中显示出有效性，被认为是最有前途的诊断工具之一。

本文的学术价值在于，它不仅仅是对现有诊断技术的简单罗列，而是进行了一次系统性的、批判性的梳理与比较。文章清晰地勾勒出从传统影像学到分子生物学，再到前沿人工智能和免疫学诊断的技术发展脉络，帮助读者理解阿尔茨海默病诊断领域的研究热点和未来趋势。对于临床实践而言，这篇综述为医生和研究人员选择、评估和应用不同的诊断方法提供了基于证据的参考，特别是强调了早期诊断的紧迫性以及多模态、生物标志物驱动的诊断策略的重要性。对于药物研发，文中提到的新型诊断工具（尤其是血液生物标志物和特异性示踪剂）能够更早、更准确地识别目标患者群体，从而优化临床试验的设计和患者入组，加速疾病修饰疗法的开发进程。因此，这篇综述对推动阿尔茨海默病的早期发现、精准诊断和有效干预具有重要的指导意义。