这篇题为《铜稳态：癌症免疫疗法中新兴的核心调控者》的论文发表于*Journal of Cellular and Molecular Medicine*期刊2025年第29卷，是一篇关于铜离子稳态在癌症发生发展与免疫治疗中作用的综述性文章。主要作者来自郑州大学第一附属医院、河南省第三人民医院和黄河科技学院医学院等多个机构，通讯作者为李立峰和薛文华教授。该文旨在系统阐述细胞内，尤其是以线粒体为中心的铜离子稳态调节网络如何影响肿瘤的增殖、转移、免疫逃逸及细胞死亡，并探讨靶向铜稳态作为新兴癌症治疗策略的潜力与挑战。

一、 铜离子稳态与肿瘤进程的复杂关联

论文开篇即强调了铜离子作为必需微量元素的多功能性，它不仅是众多酶的辅因子，更是一种关键的信号分子，参与细胞增殖、凋亡、迁移和免疫应答等多种生命活动。作者指出，肿瘤组织相较于正常组织通常表现出更高的铜水平，这种铜稳态的失调不仅是癌症进展的伴随现象，更是驱动肿瘤发生发展的关键因素。近年来，一种新型的细胞死亡方式——“铜死亡”的发现，为理解铜离子在癌症中的作用机制开辟了全新视角。铜死亡不同于已知的凋亡、坏死性凋亡等，其核心在于过量的铜离子在线粒体内积累，直接结合并导致三羧酸循环中脂酰化修饰的蛋白质（如DLAT）发生异常聚集和功能障碍，进而引发蛋白质毒性应激和细胞死亡。这篇综述的重点，正是围绕线粒体为核心的铜稳态如何与肿瘤免疫治疗的核心环节——免疫检查点程序性死亡配体1相互作用，并影响免疫治疗效果。

二、 细胞器铜稳态的精细调控网络

论文详细梳理了细胞内铜离子的转运、储存和稳态调控机制，特别强调了线粒体、溶酶体和高尔基体的核心作用。铜离子主要通过质膜上的高亲和力铜转运蛋白CTR1进入细胞，这一过程通常需要金属还原酶STEAP家族成员将二价铜还原为一价铜。进入胞质后，铜离子几乎不以游离形式存在，而是通过铜伴侣蛋白如ATOX1进行转运。ATOX1可将铜递送给位于高尔基体的铜转运ATP酶ATP7A和ATP7B，后者负责将铜装载到分泌途径的酶中（如赖氨酰氧化酶LOX家族），或通过囊泡运输将多余的铜排出细胞，这是维持胞内铜稳态的关键途径。

文章特别指出，铜离子向线粒体的靶向运输机制尚不完全清楚，但溶酶体和新发现的转运蛋白SLC46A3在其中扮演了重要角色。SLC46A3定位于溶酶体膜，其过表达会导致细胞内铜缺乏，进而损害线粒体膜电位和形态，这揭示了溶酶体作为细胞内铜储存和再分配枢纽的功能。线粒体是铜发挥生物学功能的核心场所，铜是细胞色素c氧化酶等呼吸链复合物的必需成分，对维持能量代谢至关重要。因此，铜稳态与线粒体功能密不可分，任何扰动都可能深刻影响细胞的代谢重编程，而这正是癌症细胞的标志性特征之一。

三、 紊乱的铜稳态驱动肿瘤恶性表型

本部分是该综述的核心，作者从多个层面阐述了铜稳态失调如何具体推动癌症进展。

• 促进细胞增殖： 肿瘤细胞无限增殖的特性使其对铜的需求量激增。铜不仅是能量代谢（通过细胞色素c氧化酶）所必需，还作为多种促生长和促存活信号通路的辅助因子。例如，炎症因子IL-17可通过诱导STEAP4表达来增加细胞铜摄取，激活IL-17–STEAP4–XIAP信号轴，从而促进结肠肿瘤发生。铜伴侣蛋白ATOX1的缺失会导致小鼠严重生长障碍，其在动脉粥样硬化增生病变核中的表达也提示其与高增殖细胞状态相关。
• 驱动癌症转移： 铜离子通过调控细胞外基质重塑和细胞骨架动力学来促进肿瘤细胞的迁移和侵袭。其关键机制之一是激活铜依赖的赖氨酰氧化酶家族。LOX和LOXL2等酶需要铜来催化胶原和弹性蛋白的交联，为肿瘤细胞迁移创造通道。研究表明，ATOX1通过协调ATP7A–LOX轴的铜转运，介导乳腺癌细胞的迁移。临床前研究也证实，使用铜螯合剂四硫钼酸盐可以抑制LOX活性、FAK激活和MMP2水平，从而显著降低头颈癌细胞的侵袭性和体内转移。
• 介导免疫逃逸： 这是本文与癌症免疫治疗直接相关的重点。作者指出，肿瘤细胞内的铜含量与免疫检查点PD-L1的表达呈显著正相关。铜补充可以上调癌细胞中PD-L1的mRNA和蛋白水平，而铜螯合剂则能促进PD-L1的泛素化降解。其潜在机制涉及铜离子激活STAT3和EGFR等信号通路的磷酸化，这些通路已知能调控PD-L1的转录和稳定性。因此，降低肿瘤细胞内铜水平（例如使用铜螯合剂）可以降低PD-L1表达，增加肿瘤浸润CD8+ T细胞和自然杀伤细胞的数量，从而增强抗肿瘤免疫应答。此外，铜离子载体诱导的铜死亡能释放损伤相关分子模式，激活树突状细胞和CD8+ T细胞，可能引发免疫原性细胞死亡，进一步增强免疫治疗效果。
• 刺激肿瘤血管生成： 铜是血管生成的重要辅助因子。铜缺乏或使用铜螯合剂TM可以抑制多种促血管生成因子（如VEGF、FGF2、IL-8等）的产生。其主要机制被认为是抑制了核转录因子NF-κB的活性，而NF-κB是众多血管生成因子转录的全局调控器。因此，靶向铜稳态成为抗血管生成治疗的一个有前景的策略。
• 诱导铜死亡： 铜死亡是铜离子过量引发的独特死亡方式。其核心机制在于：线粒体铁氧还蛋白将二价铜还原，还原态的铜直接结合三羧酸循环中的脂酰化蛋白（如DLAT），导致其异常寡聚化，破坏代谢流并引发线粒体功能崩溃。FDX1和LIAS是调控铜死亡的关键基因。这种死亡方式依赖于线粒体呼吸功能，且与细胞内铜离子水平紧密相关。因此，通过铜离子载体增加线粒体铜负载，或抑制铜外排蛋白ATP7B，可以选择性地诱导高代谢依赖的肿瘤细胞发生铜死亡。

四、 靶向铜稳态的癌症治疗策略与挑战

基于对铜稳态在癌症中作用的深入理解，文章系统评价了相关的治疗策略。

• 铜螯合疗法： 以四硫钼酸盐为代表，通过降低全身和肿瘤局部的铜水平，抑制肿瘤增殖、血管生成和转移。其耐受性较好，但需注意对正常造血功能的影响。铜螯合剂还能通过下调PD-L1增强免疫治疗。
• 铜离子载体疗法： 以Elesclomol为代表，它能将细胞外铜转运至线粒体内，人为制造铜过载，从而诱导氧化应激和铜死亡。这为选择性杀伤癌细胞提供了新手段。
• 药物重定位： 戒酒硫在体内代谢后与铜离子形成复合物Cu(DTC)₂，该复合物具有强大的抗肿瘤活性，能诱导蛋白酶体抑制、免疫原性细胞死亡，并可能逆转肿瘤多药耐药。其疗效依赖于铜离子的存在，因此与铜纳米颗粒联用是提高疗效的新思路。
• 克服耐药性： 铜转运蛋白与化疗耐药密切相关。CTR1促进铂类药物（如顺铂）的摄取，其低表达与铂类耐药相关。而ATP7B则通过将药物泵出细胞或隔离至溶酶体来介导耐药。因此，调控这些转运蛋白的功能可能改善化疗效果。

五、 总结与未来展望

作者总结道，铜稳态失衡是癌症的一个核心特征，而不仅仅是其副产品。以线粒体为中心的铜代谢网络，通过影响能量代谢、氧化还原平衡、信号转导和免疫调节，深度参与了肿瘤的全过程。靶向铜稳态，无论是通过耗竭铜还是诱导铜毒性（如铜死亡），都具有广阔的癌症治疗前景。

然而，该领域仍面临诸多挑战：首先，对细胞内铜的动态转运和亚细胞分布机制了解尚不深入；其次，铜参与众多生理过程，治疗策略的特异性和选择性需进一步提高，以避免脱靶毒性；再者，肿瘤微环境的异质性（如缺氧、酸性、代谢类型）会显著影响铜代谢和靶向治疗的效果，需要发展智能递送系统进行精准干预；最后，基于铜的纳米材料虽在光热治疗等方面展现出潜力，但其长期的生物安全性、药代动力学和免疫原性仍需深入评估。

这篇综述全面整合了铜稳态在癌症生物学和免疫治疗中的最新进展，系统阐明了其作为治疗靶点的科学依据和应用策略，为未来开发新型抗癌疗法提供了重要的理论框架和研究方向。随着对铜代谢调控网络，特别是铜死亡机制的进一步解析，以及更精准的靶向递送技术的开发，靶向铜稳态有望成为癌症综合治疗中一个有力的新武器。