本研究由来自意大利多家研究机构的Valerio Nardone、Paolo Tini、Pierpaolo Pastina等学者共同完成，其研究成果以《Radiomics predicts survival of patients with advanced non-small cell lung cancer undergoing PD-1 blockade using nivolumab》为题，于2020年发表在期刊《oncology letters》第19卷。
学术背景 本研究隶属于肿瘤学与医学影像学的交叉领域，具体聚焦于免疫治疗与影像组学的结合应用。以纳武利尤单抗（Nivolumab）为代表的程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫检查点阻断疗法，已成为治疗非小细胞肺癌（NSCLC）等多种恶性肿瘤的重要策略。然而，该疗法存在两个主要挑战：一是治疗费用高昂，并非所有患者都能从中同等获益，亟需能够预测疗效的生物标志物来指导精准治疗；二是其作用机制不同于传统细胞毒疗法，通过重新激活肿瘤部位既有的免疫反应来发挥抗肿瘤作用，这种免疫反应的强度与肿瘤内的坏死、缺氧和炎症状态密切相关。因此，常规基于肿瘤大小变化的影像学评估（如RECIST标准）在监测免疫治疗疗效时存在局限。
基于此背景，研究者提出科学假设：计算机断层扫描（CT）影像的纹理分析（Texture Analysis， TA）或影像组学（Radiomics），作为一种能够无创、定量评估肿瘤异质性（包括坏死、缺氧等特征）的技术，或许可以捕捉到与有效免疫反应相关的影像学特征，从而成为预测NSCLC患者对纳武利尤单抗治疗反应的潜在生物标志物。本研究的目标即是通过一项回顾性分析，评估基于CT的纹理分析在识别可能从纳武利尤单抗治疗中获益的晚期NSCLC患者方面的潜力，并建立一个可预测生存期的纹理评分模型。
研究流程详述 本研究是一项多中心回顾性分析，其详细工作流程可分为以下几个核心步骤：
患者队列构建与数据收集：研究纳入了2015年1月至2017年7月期间，在意大利锡耶纳大学医院、卡坦扎罗大学医院及雷焦卡拉布里亚大都会医院接受纳武利尤单抗治疗的59例转移性NSCLC患者。所有患者均在一线含铂双药化疗后进展。研究收集了患者在开始纳武利尤单抗治疗前的增强与非增强CT扫描图像，并确保所有患者都至少有一个位于肺部、未经手术或放疗处理的、可测量的靶病灶。研究将锡耶纳大学医院的35例患者设定为训练集，将另外两家医院的24例患者设定为验证集，以进行模型构建与外部验证。
感兴趣区域勾画与特征提取：这是影像组学分析的关键步骤。首先，由一名放射肿瘤科医生（VN）在增强前和增强后的CT序列上手动勾画每个靶病灶的肿瘤大体体积（Gross Tumour Volume, GTV），并由三位经验丰富的放射科医生进行确认，以确保准确性。为了评估勾画差异（即观察者间差异）对后续分析的影响，研究者对每位患者进行了两次独立的GTV勾画。随后，使用名为“Lifex”的专用影像组学软件从每个勾画的GTV区域中提取纹理特征。为了控制变量数量和避免模型过拟合，研究并未提取全部可能特征，而是将参数限定在几个关键类别：基于灰度直方图的指标（如偏度、峰度、熵）、形态学特征（如体积、紧致度/球度），以及基于灰度共生矩阵（Gray-Level Co-occurrence Matrix， GLCM）的纹理特征（如同质性、能量、对比度、相关性、熵、相异性等）。研究者强调了这是使用该软件进行此类分析的首次报道之一。
特征可靠性分析与参数筛选：为了确保所提取纹理特征的可重复性和稳定性（即不因勾画的微小差异而产生巨大波动），研究者采用了组内相关系数（Intraclass Coefficient Correlation, ICC）方法对两次勾画提取的特征进行可靠性分析。根据预先设定的标准（ICC > 0.70，单次测量），在14个测试参数中，增强前CT有13个（93%）、增强后CT有12个（85%）显示出高度的可重复性。只有那些ICC > 0.70的可靠参数才被保留用于后续生存分析。
纹理评分模型构建：在训练集和验证集合并的总体人群（59例患者）中，研究者利用X-tile软件为每个可靠的纹理参数确定一个与总生存期（OS）显著相关的临界值（cut-off）。具体而言，他们发现了以下六个参数的显著临界值：肿瘤体积（> 36 ml）、直方图熵（> 1.30）、紧致度（< 3）、GLCM熵（> 1.80）、GLCM相异性（> 5）以及GLCM相关性（< 0.54）。对于每个参数，若患者的值处于与较差预后相关的区间（即“高风险”区间），则赋予1分；否则赋予0分。然后将这六个参数的分值相加，得到一个范围在0-6之间的全局纹理评分。研究者进一步根据评分将患者分为两个亚组：低风险组（评分 0-1分）和高风险组（评分 >1分）。为确保分组的独立性，研究者使用卡方检验比较了两个亚组在性别、年龄、病理类型和分期等临床基线特征上的差异，确认无统计学差异，从而排除了这些因素对预后影响的潜在干扰。
统计学分析与模型验证：研究的终点是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。研究者使用Kaplan-Meier生存分析法，分别在训练集、验证集以及总体人群中，比较高风险和低风险纹理评分亚组之间的PFS和OS差异，并使用log-rank检验计算P值。这种将训练集用于模型构建，验证集用于独立测试的分析流程，是评估模型泛化能力和稳健性的标准方法。所有统计分析均使用SPSS软件进行。
主要结果详述 研究的主要结果清晰地展示了纹理分析模型在预测生存期方面的效能，并揭示了其潜在的生物学关联。
特征可靠性结果：可靠性分析证实了大多数纹理参数的高度可重复性。这对于影像组学研究至关重要，因为它保证了所建立的模型是建立在稳定、可靠的影像特征之上，而非测量噪声。
纹理评分模型的预后预测价值：该模型成功地将患者区分为预后截然不同的两个群体。
总体人群结果：在整个59例患者队列中，全局纹理评分识别出36例（61%）低风险患者和23例（39%）高风险患者。低风险组患者的中位OS达到26个月（平均17.5个月），而高风险组患者的中位OS仅为5个月（平均6个月），两组之间的差异具有高度统计学意义（p = 0.002）。在PFS方面，低风险组的中位PFS为12个月，高风险组为5个月（p = 0.01）。这一结果强有力地表明，基于治疗前CT的纹理特征可以有效预测晚期NSCLC患者接受纳武利尤单抗治疗后的生存结局。
训练集与验证集结果：为了验证模型的稳健性，研究分别在两个独立的数据集中进行了测试。在训练集（35例）中，低风险与高风险组的OS（p = 0.02）和PFS（p = 0.04）差异显著。更重要的是，在外部验证集（24例）中，该模型同样表现出了良好的预测能力，低风险组的中位OS为26个月，高风险组为6个月（p = 0.03）；PFS也存在显著差异（15个月 vs 6个月， p = 0.04）。成功的内部和外部验证增强了该研究结果的可信度和潜在临床转化价值。
纹理参数的潜在生物学解释：研究者并未停留在统计关联层面，而是对构成纹理评分的六个关键参数进行了生物学意义的探讨。这些参数的组合描绘了一种特定的肿瘤影像表型：大体积（>36 ml）和低紧致度（）可能反映了较大的肿瘤负荷、中心性坏死/缺氧以及肿瘤侵袭性生长，这些通常与免疫抑制微环境和较差的治疗反应相关。高直方图熵和高GLCM熵反映了肿瘤内部灰度强度分布的混乱和随机性，通常与肿瘤异质性、侵袭性相关。高GLCM相异性和低GLCM相关性进一步强调了肿瘤内部结构的异质性和不规则性。这些纹理特征共同指向了一种免疫原性较低、肿瘤异质性高、可能对PD-1阻断治疗反应不佳的肿瘤微环境。相反，低风险评分所对应的影像特征，则可能暗示了肿瘤内部存在更有利于免疫细胞浸润和激活的生物学条件（如更高的坏死/炎症信号），从而对免疫治疗产生更好反应。
其他临床变量分析：值得注意的是，在本研究的患者队列中，传统的临床变量如性别、年龄、肿瘤分期（IIIB期 vs IV期）和病理类型（腺癌 vs 鳞癌）均未显示出与总生存期的显著相关性。这突显了在特定治疗背景下（二线纳武利尤单抗治疗），传统预后因素的预测力可能有限，而基于影像组学的新方法可能提供更直接的、与治疗机制相关的预测信息。
结论与价值 本研究的核心结论是：基于治疗前CT的纹理分析（影像组学）能够有效地区分晚期非小细胞肺癌患者中，哪些人可能从纳武利尤单抗治疗中获得显著的生存获益（低风险组），哪些人可能获益有限（高风险组）。其建立的“全局纹理评分”是一个简单、可重复且经过初步验证的预测工具。
该研究的价值体现在多个层面： * 科学价值：它将影像组学与肿瘤免疫治疗机制联系起来，为理解免疫治疗响应的影像学基础提供了实证证据。研究表明，反映肿瘤异质性、坏死和缺氧等生物学状态的CT纹理特征，可能是评估肿瘤免疫微环境、预测免疫检查点抑制剂疗效的有效无创替代指标。 * 临床应用价值：在缺乏理想预测生物标志物（如PD-L1检测在二线治疗中作用不明确）且免疫治疗费用高昂的背景下，本研究提出的方法提供了一种潜在的低成本、易于在临床常规CT检查中实施的辅助决策工具。医生或可在治疗前利用该模型对患者进行风险分层，从而更精准地制定治疗策略，优化医疗资源分配。 * 方法论价值：研究强调了影像组学流程中特征可靠性分析的重要性，并展示了从特征筛选、临界值确定到模型构建与独立验证的完整分析框架，为后续类似研究提供了范本。
研究亮点 1. 开创性的研究目标：本研究是较早将影像组学专门用于预测晚期NSCLC患者对PD-1单抗（纳武利尤单抗）治疗反应和生存获益的研究之一，具有前瞻性。 2. 严谨的方法学设计：研究采用了多中心数据，并严格区分训练集和外部验证集，增强了研究结论的可靠性和泛化能力。对特征可重复性（ICC分析）的重视是保证影像组学研究质量的关键。 3. 生物学机制的探索：研究不仅报告了统计关联，还深入探讨了关键纹理特征（如体积、熵、相异性、相关性）背后潜在的肿瘤生物学含义（如异质性、坏死、免疫微环境），使模型预测结果更具解释性。 4. 临床实用性导向：最终模型简化为一个易于计算的“纹理评分”，将复杂的影像组学特征转化为临床医生更容易理解的二元风险分层（低风险 vs 高风险），便于未来潜在的临床转化和应用。
其他有价值的内容 研究在讨论部分也坦率地指出了其局限性，主要包括：研究的回顾性性质；样本量相对较小；临界值的选择具有一定主观性（尽管使用了X-tile软件优化并进行了验证）。此外，研究团队强调了这些发现需要在更大规模的前瞻性临床试验中得到进一步证实。他们也指出，未来研究应致力于将影像组学特征与肿瘤组织的分子病理学特征（如基因表达谱、免疫细胞浸润情况等）进行整合分析，以构建更强大的多模态预测模型。