关于Claudin-18.2特异性CAR-T细胞疗法（satri-cel）对比医生选择方案治疗既往经治晚期胃癌或胃食管结合部癌的随机、开放标签、II期临床试验（CT041-ST-01）的学术报告
一、 主要作者、机构及发表信息
本项研究的主要通讯作者为北京大学肿瘤医院暨研究所的齐长松博士与沈琳教授。研究由来自中国24家研究中心的多位研究者共同完成，包括哈尔滨医科大学附属肿瘤医院、南京鼓楼医院、浙江大学医学院附属第一医院、复旦大学附属中山医院等国内顶尖肿瘤中心的专家。该研究以“*Claudin-18 isoform 2-specific CAR T-cell therapy (satri-cel) versus treatment of physician’s choice for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (CT041-ST-01): a randomised, open-label, phase 2 trial*”为题，于2025年5月31日在线发表于国际顶级医学期刊The Lancet（《柳叶刀》）上（2025; 405: 2049–60）。该研究由科济药业（Carsgen Therapeutics） 资助。
二、 研究的学术背景
本研究属于肿瘤免疫治疗领域，具体聚焦于嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell, CAR-T）疗法在实体瘤中的应用。胃癌及胃食管结合部癌是全球发病率和死亡率均位居前列的恶性肿瘤，晚期患者预后极差。尽管免疫治疗和靶向治疗取得进展，但对于至少接受过两线治疗后仍出现进展的患者，有效治疗选择稀缺，生存期极短，存在巨大的未满足临床需求。
Claudin-18.2（CLDN18.2）是一种紧密连接蛋白，在多种胃肠道肿瘤中过表达，特别是在约40%的胃癌/胃食管结合部癌患者中呈现中高水平表达，使其成为一个有前景的治疗靶点。首个靶向CLDN18.2的单克隆抗体Zolbetuximab已获批联合化疗用于一线治疗。然而，这些基于化疗的联合方案存在长期治疗的累积毒性。
CAR-T疗法在血液肿瘤中已取得革命性成功，但在实体瘤中的疗效一直面临挑战。satri-cel（也称CT041）是一种自体靶向CLDN18.2的CAR-T细胞疗法。在早期的I期临床试验中，satri-cel在既往经治的晚期胃癌/胃食管结合部癌患者中显示出令人鼓舞的活性和可控的安全性。然而，要确证其疗效并推动其成为标准治疗，需要进行更大样本量的随机对照试验。
因此，本研究的主要目的是：通过一项多中心、随机、开放标签的II期关键性试验，评估satri-cel对比医生选择方案（TPC）在CLDN18.2阳性、既往至少接受过两线治疗的晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中的疗效和安全性。本研究旨在为CAR-T疗法在实体瘤中的应用提供首个随机对照的高级别循证医学证据。
三、 详细的研究工作流程
本研究是一项在中国24个中心开展的随机、开放标签、主动对照的II期临床试验，注册于ClinicalTrials.gov（NCT04581473）。其详细工作流程如下：
研究设计与患者筛选：
- 研究设计：采用2:1随机分配，患者被分入satri-cel组或医生选择方案组。
- 入组标准：年龄18-75岁，经病理学确认的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌，肿瘤组织免疫组化检测CLDN18.2阳性（表达强度≥2+且阳性肿瘤细胞≥40%），HER2阴性，对至少两线既往治疗（包括含紫杉烷类、铂类和氟尿嘧啶类的一线治疗）难治，至少有一个可测量病灶，ECOG体能状态评分为0或1分。
- 筛选流程：从2022年3月22日至2024年7月29日，共筛查了266例患者，最终156例符合标准的患者被随机分配（satri-cel组104例，TPC组52例）。
随机化与分组治疗：
- 通过交互式网络响应系统进行随机分配，采用分层区组法，根据既往是否接受过抗PD-1/PD-L1治疗、是否存在肝转移以及ECOG评分进行分层。
- satri-cel组流程：
- 单采：所有104例患者均接受单采以收集自体外周血单个核细胞。
- 桥接治疗：允许患者在CAR-T细胞制备期间接受最多一个周期的伊立替康或氟尿嘧啶联合伊立替康的桥接化疗，以控制疾病。101例患者接受了桥接治疗。
- 淋巴细胞清除：在每次satri-cel输注前，患者接受由氟达拉滨、环磷酰胺和白蛋白结合型紫杉醇组成的淋巴细胞清除预处理方案。
- satri-cel输注：以2.5×10^8细胞的剂量进行静脉输注，最多输注三次。最终，88例患者（85%）接受了至少一次satri-cel输注，其中32例接受了第二次输注，6例接受了第三次输注。从单采到首次输注的中位时间为28天。
- TPC组流程：医生根据判断，从以下标准治疗中选择一种：纳武利尤单抗、紫杉醇、多西他赛、伊立替康或瑞伐拉尼。48例患者（92%）接受了TPC治疗。该组患者若出现疾病进展或药物不耐受，若符合条件，可交叉接受后续的satri-cel治疗（最终有20例患者交叉）。
疗效与安全性评估：
- 疗效评估：主要终点是由独立评审委员会评估的无进展生存期。关键次要终点是总生存期。其他终点包括研究者评估的PFS、客观缓解率、缓解持续时间、疾病控制率等。肿瘤影像学评估采用实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1），首次评估在随机分组后第8周进行，之后每6周一次。
- 安全性评估：记录不良事件，并根据通用不良事件术语标准（CTCAE v5.0）和美国移植与细胞治疗学会共识标准对细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征进行分级。
- 药代动力学与免疫原性分析：通过定量PCR检测外周血中CAR拷贝数以分析细胞动力学；采用电化学发光技术检测抗药物抗体以评估免疫原性。同时监测了细胞因子水平的变化。
统计分析：
- 样本量计算：基于假设TPC组中位PFS为3个月，satri-cel能将疾病进展或死亡风险降低45%（HR=0.55），按2:1分配，在单侧α=0.025下，需至少150例随机患者以积累114个PFS事件，获得84.7%的检验效能。
- 分析集：主要疗效分析基于意向性治疗分析集（ITT，所有随机患者）。安全性分析基于安全性分析集（所有接受至少一剂研究药物的患者）。
- 生存分析：采用Kaplan-Meier法估计生存曲线，使用分层对数秩检验进行组间比较，Cox回归模型估计风险比。考虑到TPC组患者交叉接受satri-cel的影响，还使用了秩保持结构失效时间模型来校正交叉带来的偏倚，以估计未交叉情况下的生存获益。
- 随访时间计算：采用反向Kaplan-Meier法计算中位随访时间，以避免低估。
四、 主要研究结果
基线特征：两组患者的基线人口学和疾病特征基本平衡。中位年龄52岁，56%为男性。大多数患者为胃腺癌（87%）。satri-cel组中69%的患者存在腹膜转移，TPC组为60%。两组中分别有77%和81%的患者为CLDN18.2高表达（阳性细胞率≥70%且强度≥2+）。
主要疗效终点（无进展生存期）：
- 在ITT人群中，经独立评审委员会评估，satri-cel组的中位PFS为3.25个月（95% CI: 2.86–4.53），而TPC组为1.77个月（95% CI: 1.61–2.04）。
- 风险比为0.37（95% CI: 0.24–0.56），意味着satri-cel将疾病进展或死亡风险降低了63%。单侧对数秩检验p值<0.0001，达到了预设的统计学显著性标准。
- 在改良的ITT人群中（实际接受治疗的患者），satri-cel组的中位PFS为4.37个月，TPC组为1.84个月（HR=0.30），结果与ITT分析一致且更优。
关键次要终点（总生存期）：
- 由于PFS达到主要终点，触发了最终OS分析。
- 在ITT人群中，satri-cel组的中位OS为7.92个月（95% CI: 5.78–10.02），TPC组为5.49个月（95% CI: 3.94–6.93）。
- 风险比为0.69（95% CI: 0.46–1.05），单侧p=0.0416，表明satri-cel有延长OS的趋势，尽管未跨越预设的统计学显著性边界（单侧α=0.025）。satri-cel组12个月OS率为39%，TPC组为27%。
- 校正交叉效应后的分析：考虑到TPC组有38%的患者后续交叉使用了satri-cel，使用RPSFT模型校正后，估计的TPC组中位OS降至4.37个月（ITT）或4.17个月（mITT）。校正后的HR分别为0.47和0.37，表明satri-cel带来的OS获益可能被交叉治疗稀释，实际获益更大。
其他疗效终点：
- 客观缓解率：独立评审委员会评估的ORR在satri-cel组为22%，显著高于TPC组的4%。疾病控制率为63% vs 25%。
- 亚组分析：在所有预设的亚组中（包括年龄、性别、ECOG评分、腹膜转移状态、CLDN18.2表达水平等），satri-cel在PFS和OS方面均显示出优于TPC的一致趋势。特别值得注意的是，在预后极差的腹膜转移亚组中，satri-cel也显示出显著获益（PFS HR=0.38）。
- 交叉患者疗效：TPC组中20例交叉接受satri-cel治疗的患者，其研究者评估的ORR为20%，中位OS达到9.20个月，提示交叉治疗为这部分患者带来了生存获益。
安全性结果：
- 治疗相关不良事件：satri-cel组所有患者均发生了治疗相关不良事件，其中99%为3级或以上；TPC组分别为92%和56%。satri-cel组最常见的≥3级治疗相关不良事件为淋巴细胞计数减少（98%）、白细胞计数减少（77%）和中性粒细胞计数减少（66%）。
- 细胞因子释放综合征：satri-cel组95%的患者发生了CRS，其中绝大多数为1-2级，仅4例患者（5%）发生3级CRS。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征。
- 特殊关注不良事件：14%的患者发生了satri-cel相关的胃黏膜损伤或上消化道出血事件（大部分为1-2级，4例为3级）。
- 治疗相关死亡：satri-cel组和TPC组各有1例治疗相关死亡（分别因弥散性血管内凝血和凝血功能障碍）。
药代动力学与免疫原性：
- 细胞扩增：首次输注后，CAR-T细胞的中位峰值浓度为2123拷贝/微克基因组DNA，中位达峰时间为7天，中位持续时间为14天。
- 细胞因子释放：输注后IL-2、IL-6、IL-10、IL-15和IFN-γ等细胞因子在第3天达到峰值，随后逐渐回落。
- 抗药物抗体：在接受satri-cel治疗的患者中，抗药物抗体阳性率较高（satri-cel组68%，交叉组81%），但其对疗效的临床影响尚不明确。
五、 结论与研究意义
本研究得出结论：在既往接受过至少两线治疗的CLDN18.2阳性晚期胃癌或胃食管结合部癌患者中，与医生选择的标准化疗或靶向治疗相比，satri-cel治疗能显著延长无进展生存期，并在总生存期上显示出具有临床意义的改善，且安全性可控。
研究的科学价值与应用价值： 1. 开创性意义：这是全球首个在实体瘤中取得阳性结果的CAR-T细胞疗法随机对照试验，首次证明了CAR-T疗法在实体瘤中相对于标准治疗的优效性，打破了CAR-T疗法在实体瘤领域长期缺乏高级别循证医学证据的局面，具有里程碑意义。 2. 确立新的治疗标准：研究结果支持satri-cel可作为此类患者人群新的三线治疗选择。其疗效优于历史研究中同类后线治疗药物（如瑞伐拉尼、纳武利尤单抗），为晚期胃癌患者提供了全新的、作用机制迥异的治疗武器。 3. 解决临床难点：本研究入组了高比例（约66%）的腹膜转移患者，这部分患者传统治疗效果差。satri-cel在该亚组中显示明确获益，为这一难治人群带来了希望。 4. 拓宽靶向治疗人群：本研究采用的CLDN18.2阳性定义（≥40%肿瘤细胞表达≥2+）比已获批抗体Zolbetuximab的研究（≥75%肿瘤细胞中-强表达）更宽泛，可能使更多患者（约占胃癌人群的58%）有资格接受靶向CLDN18.2的治疗。 5. 验证治疗模式：研究证实了“采集-桥接-回输”这一CAR-T治疗模式在快速进展的实体瘤患者中的可行性，尽管仍有部分患者因疾病快速进展未能成功回输，这为未来优化治疗流程（如更早采集、更快制备）指明了方向。
六、 研究亮点
- 研究设计的突破性：作为实体瘤CAR-T领域首个随机对照III期关键研究，其设计严谨，采用主动对照而非安慰剂对照，更符合伦理且能提供直接的疗效比较证据。
- 显著的疗效优势：主要终点PFS的HR达到0.37，风险降低幅度巨大，统计学效力强。OS的改善趋势和校正分析结果也强力支持satri-cel的生存获益。
- 明确的安全性特征：安全性谱与已知的CAR-T疗法和淋巴细胞清除化疗的毒性一致，未出现新的非预期安全信号，CRS以轻中度为主且可控，未发生ICANS，证实了该疗法在晚期胃癌患者中的可管理性。
- 对难治人群的关注：研究聚焦于预后极差的多线治疗失败患者，并包含了高比例的腹膜转移和印戒细胞癌患者，其结果对真实世界临床实践具有高度参考价值。
- 创新的统计分析：前瞻性设计允许交叉，并采用RPSFT模型校正交叉效应，更准确地估计了satri-cel本身的生存获益，增强了结论的可靠性。
七、 其他有价值内容
研究也坦诚地指出了局限性：样本量主要针对PFS设计，可能不足以对所有亚组分析得出确定性结论；部分患者（satri-cel组16例）在单采后因疾病快速进展未能接受CAR-T输注，凸显了实体瘤CAR-T治疗中“制备窗口期”的挑战。研究者提出，未来可通过开发快速制备技术或在疾病更早期（如一线治疗时）进行细胞采集储存来解决这一问题。此外，研究中观察到的抗药物抗体高阳性率及其潜在影响值得进一步探索。
CT041-ST-01研究是一项改变实践的研究。它不仅为晚期胃癌患者带来了新的高效治疗选择，更重要的是，它像一把钥匙，为CAR-T疗法这座“免疫治疗宝库”打开了实体瘤的大门，极大地增强了业界对CAR-T攻克实体瘤的信心，并将激励更多针对不同实体瘤靶点的CAR-T疗法的研发与探索。