学术报告：氧化应激、细胞通讯与信号通路在癌症中的相互作用

作者及发表信息
本文由Muhammad Javed Iqbal（巴基斯坦锡亚尔科特大学生物技术系）、Ayesha Kabeer（巴基斯坦拉合尔兽医与动物科学大学生物化学与生物技术研究所）等学者合作完成，Daniela Calina（罗马尼亚克拉约瓦医药大学临床药学系）、Javad Sharifi-Rad（厄瓜多尔昆卡大学医学院）及William C. Cho（中国香港伊利沙伯医院临床肿瘤科）为共同通讯作者。论文于2024年发表于期刊*Cell Communication and Signaling*，采用知识共享许可协议（Creative Commons Attribution 4.0 International License）开放获取。

研究背景与主题
本文是一篇系统性综述，聚焦氧化应激（oxidative stress）在癌症发生发展中的核心作用及其分子机制。癌症作为全球公共卫生的重大挑战，其发病与活性氧物种（reactive oxygen species, ROS）介导的基因组不稳定性和信号通路失调密切相关。ROS在生理状态下参与细胞信号传导，但过量产生会破坏DNA、蛋白质和脂质，导致抑癌基因失活和致癌通路激活。本文旨在阐明ROS如何通过调控p53、KEAP1-NRF2、RB1等关键通路促进癌变，并探讨靶向氧化应激的治疗策略。

核心观点与论据
1. 氧化应激与癌症发生的分子关联
- ROS的双重角色：生理水平的ROS参与细胞生长和免疫调控，但环境毒素、辐射等因素导致ROS过量时，会诱发DNA突变（如8-氧代脱氧鸟苷形成）和染色体畸变，驱动肿瘤发生。研究显示，ROS通过抑制PTEN等磷酸酶活性，激活PI3K/AKT/mTOR通路，促进细胞增殖（引用文献[3, 21]）。
- 表观遗传改变：ROS诱导的上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）通过下调E-钙黏蛋白（E-cadherin）、上调N-钙黏蛋白（N-cadherin）和基质金属蛋白酶（MMPs），增强癌细胞迁移能力（文献[28-29]）。

1. 氧化应激调控的关键信号通路

   • KEAP1-NRF2通路：正常情况下，KEAP1介导NRF2的泛素化降解；氧化应激时，NRF2逃逸降解并入核激活抗氧化基因（如谷胱甘肽过氧化物酶），但NRF2的过度激活反而促进肝癌等肿瘤的化疗耐药（文献[7, 36]）。
     
   • p53通路：低ROS时，p53上调Parkin等基因维持细胞存活；高ROS时，p53转向促凋亡基因（如BAX、PUMA）诱导细胞死亡。p53缺失与胶质母细胞瘤、乳腺癌等多种癌症相关（文献[40, 45]）。
     

2. 肿瘤抑制基因的氧化应激调控网络

   • BRCA1/BRCA2：通过调控PON2、Klotho等基因修复DNA双链断裂，其突变导致乳腺癌和卵巢癌风险显著升高（文献[51-56]）。
     
   • APC基因：抑制Wnt/β-catenin通路并阻碍碱基切除修复（base excision repair），其突变与结直肠癌密切相关（文献[67, 72]）。
     

3. 氧化应激的检测与治疗策略

   • 检测技术：包括直接ROS测量（如二氢乙啶荧光探针）、氧化损伤标志物（8-oxo-dG、MDA）及组学方法（RNA测序、CRISPR筛选）（表2）。
     
   • 治疗进展：
     
     • ROS清除疗法：NADPH氧化酶抑制剂（如二苯基碘鎓）和天然抗氧化剂（如槲皮素）可降低ROS水平（文献[90-91]）。
       
     • ROS增强疗法：砷剂（arsenic trioxide）和光动力疗法通过提升ROS选择性杀伤癌细胞（文献[92-93]）。
       
     • 纳米技术：二氧化锰纳米颗粒在肿瘤微环境中分解H₂O₂，而金纳米颗粒（gold nanoparticles）在近红外光下产生活性氧（文献[99-101]）。
       

学术价值与应用意义
本文系统整合了氧化应激在癌症中的多维度作用机制，为开发靶向疗法提供了理论依据：
- 科学价值：揭示了ROS与信号通路、表观遗传的复杂互作，填补了氧化应激动态调控机制的认知空白。
- 临床意义：提出联合靶向策略（如抗氧化剂与化疗联用）可减轻副作用并增强疗效，纳米载体技术有望解决药物递送难题（文献[104, 109]）。

亮点与创新
1. 全面性：涵盖从分子机制到治疗策略的全链条分析，特别纳入ROS与RNS（活性氮物种）的协同效应（文献[5-6]）。
2. 前沿性：评述CRISPR筛选、液体活检等新兴技术，提出表观遗传调节剂（如5-氮杂胞苷）的应用潜力（文献[78, 105]）。
3. 转化视角：强调个体化治疗需结合氧化应激标志物分层，如NRF2突变患者的差异化用药（文献[58-59]）。

其他关键内容
- 作者指出免疫治疗（如PD-1抑制剂）可能通过调节肿瘤微环境氧化状态增强T细胞活性（文献[108]）。
- 争议点：抗氧化剂的促癌风险（如维生素E在高剂量下的矛盾效应）需进一步研究（文献[91]）。

（注：全文术语翻译示例：活性氧物种（reactive oxygen species, ROS）、上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）、碱基切除修复（base excision repair））