本文属于类型a，即单一原创研究论文。以下是根据原文内容撰写的学术报告。
本研究由天津医科大学口腔医学院及口腔医院正畸科、天津市口腔软硬组织修复与再生重点实验室的董文琪、王连永、赵倩倩等（共同第一作者），以及北京友谊医院骨科、天津医院骨科、南开大学材料科学与工程学院、天津大学灾害与应急医学研究院、中国科学院深圳先进技术研究院、香港理工大学应用生物及化学科技系等多个单位的研究人员共同完成。通讯作者为杨强和赵艳红。该研究于2026年1月22日投稿，2026年5月22日被接收，2026年5月23日在线发表于*Acta Biomaterialia*第218卷，页码191–213。
一、学术背景与研究目的
牙周炎（periodontitis）是一种由牙菌斑生物膜引发的慢性炎症性疾病，以进行性牙槽骨丧失和最终牙齿脱落为主要特征。其发病机制涉及微生物生态失调（microbial dysbiosis）、宿主免疫应答异常放大、活性氧（reactive oxygen species, ROS）过度累积、巨噬细胞向促炎M1表型极化以及破骨细胞过度活化，从而导致牙槽骨不可逆性吸收。目前临床常用的全身或局部抗生素治疗仅能短暂降低细菌负荷，但易引发耐药性和二次菌群失调，且无法纠正免疫失衡；手术治疗亦不能从根本上抑制炎症或阻止牙槽骨吸收。近年来虽组织工程和局部药物递送有所发展，但大多数策略仍局限于单一功能（仅抗菌、仅成骨或非特异性抗炎），未能有效整合抗菌、免疫调节与骨再生。因此，本研究旨在开发一种多功能核壳结构微针（core-shell microneedle, MN）贴片系统，通过时空程序化的治疗级联，依次实现早期抗菌、持续免疫调节和后期骨再生。
二、研究流程与实验方法
本研究主要分为材料合成与表征、体外细胞实验和体内动物实验三大部分。
1. 材料合成与表征。 首先合成了铈-二甲双胍配位复合物（cerium-metformin complex, CEMET）。以Ce[N(SiMe₃)₂]₃为金属前体、二甲双胍（metformin）为有机配体，在氮气保护下于二甲基亚砜中按3:1摩尔比反应，得到CEMET复合物。采用透射电子显微镜（TEM）、扫描电子显微镜（SEM）、能量色散X射线光谱（EDS）、热重分析（TGA）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、紫外-可见光谱（UV-vis）、X射线光电子能谱（XPS）和质谱（MS）等手段对其形貌、元素分布、热稳定性、配位结构及价态进行了系统表征。结果表明CEMET中铈以Ce³⁺/Ce⁴⁺混合价态存在，二甲双胍通过其胍基氮原子与铈配位形成Ce–N配位环境。
随后采用双模塑法（double-molding technique）制备了核壳微针贴片。该贴片由三层组成：最外层为负载ZIF-8的活性氧响应性聚乙烯醇-苯硼酸（PVA-TSPBA）壳层，内层为负载CEMET的甲基丙烯酸酯化明胶（GelMA）核心，背衬层为快速溶解的透明质酸（HA）。通过SEM和荧光显微镜确认了微针的形貌及核壳结构，微针高度约600 μm，基底直径约300 μm。EDS元素映射证实C、Ce、Zn在微针内均匀分布。力学测试显示PTZ-GCM微针单针断裂力约为2.86 N，足以穿透牙龈组织。
2. 体外药物释放与生物相容性。 使用罗丹明B（rhodamine B）作为模型药物，通过荧光强度监测体外释放行为。PVA-TSPBA壳层在0.1 mM H₂O₂条件下约24 h内实现快速释放，且释放速率随H₂O₂浓度升高而加快；GelMA核心在人工唾液中约6天内累计释放超过90%。电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）分析证实了Zn²⁺的早期快速释放和铈离子的后期持续释放，即核壳结构实现了顺序离子释放。HA背衬层在人工唾液中约5 min内完全溶解。生物相容性实验采用CCK-8法和活/死细胞染色，MC3T3-E1细胞在微针各组分提取液中培养24、72和120 h后细胞活力均保持在98%以上。
3. 体外抗菌实验。 选取牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌（*Porphyromonas gingivalis*）和具核梭杆菌（*Fusobacterium nucleatum*）为模型菌。菌落形成单位（CFU）计数显示PTZ-GCM微针组对*P. gingivalis*抗菌率达92.91%，对*F. nucleatum*达81.21%。活/死细菌荧光染色和结晶紫生物膜染色进一步证实该组具有最强的杀菌和抗生物膜能力。
4. 体外抗氧化与免疫调节实验。 在RAW264.7巨噬细胞和MC3T3-E1细胞中建立LPS诱导的氧化应激模型，DCFH-DA探针检测显示PT-GCM微针组（仅含CEMET）显著降低细胞内ROS水平，优于单组分铈或二甲双胍微针组。免疫荧光、流式细胞术和RT-qPCR结果显示，PT-GCM微针组最显著地下调M1标志物CD86及促炎基因（IL-1β、IL-6、iNOS），上调M2标志物CD206及抗炎基因（IL-4、IL-10、Arg-1）。转录组测序（RNA-seq）进一步揭示CEMET通过激活AMPK信号通路并抑制NF-κB信号通路发挥抗炎作用。Western blot验证了CEMET可恢复AMPK磷酸化并抑制p65磷酸化。
5. 体外血管生成和成骨/破骨实验。 人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的Transwell迁移、划痕愈合和管形成实验显示PTZ-GCM微针组具有最强的促血管生成活性。MC3T3-E1细胞的碱性磷酸酶（ALP）染色和茜素红S（ARS）染色显示PTZ-GCM微针组具有最强的成骨分化促进作用；免疫荧光和RT-qPCR证实OCN、Runx2和OSX表达显著上调。骨髓来源巨噬细胞（BMMs）经RANKL诱导的破骨细胞分化实验显示，PTZ-GCM微针组几乎完全抑制了抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）阳性多核破骨细胞的形成及F-actin环的完整性。
6. 体内牙周炎大鼠模型实验。 采用雄性Sprague-Dawley大鼠，通过在上颌第二磨牙结扎正畸钢丝4周建立牙周炎模型，随后每周一次将相应材料施用于腭侧牙龈，持续4周。Micro-CT分析显示，PTZ-GCM微针组的牙骨质-釉质界至牙槽嵴顶（CEJ-ABC）距离由牙周炎组的1.077 mm降至0.623 mm，接近健康对照组的0.510 mm；BV/TV和BMD也显著优于其他处理组。H&E和Masson染色显示该组炎症浸润明显减少、胶原纤维排列更为致密规则。免疫组化显示TNF-α和IL-1β表达显著降低，而IL-10和Runx2表达升高。
三、主要结果与逻辑关系
CEMET复合物的成功合成及其Ce³⁺/Ce⁴⁺混合价态和Ce–N配位结构，为其高效的ROS清除能力和免疫调节活性奠定了化学基础。核壳微针的结构设计使药物释放呈时空顺序：外层PVA-TSPBA在炎症氧化微环境中快速降解释放Zn²⁺，实现早期抗菌；内层GelMA缓释CEMET，持续发挥抗氧化和免疫调节作用。体外实验表明，抗菌免疫级联有效抑制了细菌和生物膜，促进了M2巨噬细胞极化，进而增强了血管生成和成骨分化并抑制了破骨细胞活性。体内实验进一步验证了该策略能够减轻牙周炎症并促进牙槽骨再生。各步骤结果环环相扣，共同支持了“抗菌—免疫重建—骨再生”的治疗级联逻辑。
四、结论与研究价值
本研究成功构建了一种多功能核壳结构微针系统，集成了快速溶解的HA背衬层、ROS响应性PVA-TSPBA壳层负载ZIF-8以及GelMA核心负载CEMET。该系统通过时空程序化释放，在牙周炎早期快速释放Zn²⁺以清除致病菌和抑制生物膜，随后持续释放CEMET复合物以清除ROS、激活AMPK信号通路、抑制NF-κB炎症通路、促进M2巨噬细胞极化，最终实现血管化牙槽骨再生。其科学价值在于揭示了CEMET复合物通过AMPK/NF-κB轴发挥协同抗氧化和免疫调节作用的机制，并为“抗菌—免疫重建—骨再生”治疗级联提供了理论和实验依据。应用价值在于该微针系统提供了一种微创、无抗生素的牙周炎局部治疗策略，具有临床转化前景。
五、研究亮点
首先，该研究提出了时空程序化治疗级联的概念，将抗菌、免疫调节和骨再生整合于单一微针平台，且释放顺序与牙周炎的病理发展进程相匹配。其次，创新性地合成了CEMET配位复合物，克服了单用铈仅能清除ROS而缺乏直接免疫调节能力的局限，实现了氧化还原调节与免疫代谢调控的协同。再次，核壳微针的结构设计使药物释放具有明确的时空顺序，并通过HA背衬层的快速溶解实现了微针在牙龈组织内的滞留。最后，通过RNA-seq和Western blot等多层次证据阐明了CEMET的分子机制，为后续优化和临床转化提供了坚实基础。