一项探讨衰弱与抑郁症状对中老年人心血管疾病风险的跨国纵向研究报告
本研究由Zheng Zhang、Huijie Xu等研究者领衔，他们主要来自华南师范大学（South China Normal University）的心理学部、脑认知与教育科学教育部重点实验室以及华中科技大学（Huazhong University of Science and Technology）教育学院。该研究于2025年发表在《自然-通讯》（Nature Communications）期刊上，DOI为10.1038/s41467-025-61089-2。
一、研究学术背景
研究领域聚焦于老年医学、心血管流行病学及健康心理学交叉领域。随着全球人口老龄化加速，心血管疾病（Cardiovascular Disease, CVD）已成为中老年人死亡和致残的主要原因，带来巨大的疾病负担。同时，衰弱（Frailty）——一种与年龄相关的生理储备下降和多系统失调状态——和抑郁症状（Depressive Symptoms）在老年人群中日益普遍。现有研究表明，衰弱和抑郁均是心血管疾病的重要风险因素，且二者常共存并相互影响。然而，此前研究多局限于单一国家或地区，采用横断面设计，难以阐明衰弱状态动态变化（如进展或改善）与心血管疾病风险的关系，也未能充分揭示抑郁症状在其中可能起到的中介作用（Mediating Role）。因此，本研究旨在利用多个国际大型纵向队列数据，深入探讨衰弱、抑郁症状与CVD发病率之间的动态关联，特别是验证抑郁症状在“衰弱-CVD”通路中的中介效应，并识别关键的预测因子和高风险亚群，从而为制定针对性的干预策略提供证据。
二、详细研究流程
本研究是一项基于五个国际纵向队列的二次数据分析，核心流程包括数据准备、变量定义、统计分析及稳健性检验。
1. 研究人群与数据来源： 研究数据来源于五个国际知名的老龄化纵向研究队列：美国的健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）、中国的中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）、欧洲的健康、老龄化与退休调查（Survey of Health, Ageing and Retirement in Europe, SHARE）、英国的英国老龄化纵向研究（English Longitudinal Study of Ageing, ELSA）以及墨西哥的墨西哥健康与老龄化研究（Mexican Health and Aging Study, MHAS）。这些队列均追踪了50岁及以上中老年人的健康、社会经济状况等信息。经过筛选（排除基线已患CVD、关键变量缺失者），最终纳入分析的基线样本量分别为：HRS 12,624人、CHARLS 10,288人、SHARE 36,954人、ELSA 7,173人、MHAS 9,855人，总计超过七万人。各队列随访时间平均为5.76至11.63年不等。
2. 关键变量测量： * 衰弱： 采用衰弱指数（Frailty Index, FI）进行评估。该指数通过累积健康缺陷计算，每个队列分别纳入了25至27项指标，包括慢性病（高血压、糖尿病、关节炎等，但不包括心脏病和卒中）、自评健康状况、日常活动能力（如穿衣、洗澡、行走）和认知功能。FI值为缺陷总分除以总项数，范围0-1，值越高表示衰弱越严重。研究中将FI≥0.25定义为“衰弱”（Frail），<0.25定义为“非衰弱”（Non-frail）。此外，研究还计算了衰弱状态转变（如从非衰弱转为衰弱，或从衰弱改善为非衰弱）、平均FI以及FI变化值（两次调查间的差值）等动态指标。 * 心血管疾病（CVD）： 结局事件为自我报告的医生诊断的心脏病（包括心绞痛、心脏病发作、充血性心力衰竭等）或卒中，并且/或者正在服用相关药物。基线时无CVD的参与者进入随访，直至发生CVD事件或随访结束。 * 抑郁症状： 使用经过验证的量表进行评估，包括流行病学研究中心抑郁量表（CES-D）和欧洲抑郁量表（EURO-D）。根据各队列设定的阈值（如HRS的CESD-8≥3分）将参与者分为有或无抑郁症状两组。 * 生物标志物： 部分队列数据中纳入了血液生物标志物，包括C反应蛋白（CRP，炎症标志物）、糖化血红蛋白（HbA1c，血糖控制指标）、总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇，用于探索潜在的生物学机制。 * 协变量： 分析中调整了多种潜在混杂因素，包括人口学（年龄、性别）、社会经济（教育程度、就业状况）、生活状况（婚姻状况、是否与子女同住）和行为习惯（吸烟、饮酒、社交活动、体育锻炼）。
3. 统计分析流程： 分析采用多层次、多方法策略： * 基础关联分析： 首先使用Kaplan-Meier生存曲线直观展示不同衰弱状态参与者的CVD风险差异。随后，采用Cox比例风险模型（逐步调整协变量）量化基线衰弱状态与CVD发病风险之间的关联，计算风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间。 * 动态衰弱分析： 研究进一步分析了衰弱状态转变（非衰弱→衰弱 vs. 稳定非衰弱；衰弱→非衰弱 vs. 稳定衰弱）、平均FI水平以及FI变化值与CVD风险的关联。还使用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline）探索了平均FI、FI变化与CVD风险之间的非线性关系。 * 中介效应分析： 采用中介分析模型，检验抑郁症状是否在“基线衰弱→CVD”以及“衰弱状态转变→CVD”的关系中起中介作用。即评估衰弱是否通过引发或加重抑郁症状，进而增加CVD风险。 * 交叉滞后面板网络分析（Cross-lagged Panel Network Analysis）： 这是一种超越传统回归的先进分析方法。研究者利用前两个时间点的数据，构建了FI各组分指标（如高血压、糖尿病、行走能力等）与CVD指标之间的预测关系网络图。这种方法可以识别出哪些特定的衰弱组分能够前瞻性地预测未来的CVD，揭示了更具动态性和特异性的风险路径。 * 亚组分析： 为了识别高风险人群，研究按性别、年龄、就业状况、生活方式（吸烟、饮酒、社交隔离、运动频率）等进行亚组分析，比较不同亚组中衰弱与CVD关联的强度差异。 * 敏感性分析： 为确保结果的稳健性，研究者进行了一系列敏感性分析，包括：排除患有多种慢性病的参与者、在FI计算中考虑用药情况、从FI中排除高血压/糖尿病/关节炎等与CVD直接相关的项目、考虑死亡作为竞争风险、使用倾向评分匹配（Propensity Score Matching, PSM）减少混杂偏倚等。
三、主要研究结果
1. 基线衰弱显著增加CVD风险： Cox模型结果显示，在完全调整协变量后，与基线非衰弱者相比，基线衰弱者发生CVD的风险显著升高。汇总五个队列的合并分析显示，风险比HR为1.60（95% CI: 1.54-1.66）。这一关联在所有五个独立队列以及按国家细分的结果中均高度一致且显著。对于心脏病和卒中分别分析，也得到类似结论。
2. 衰弱状态的动态变化对CVD风险影响显著： 研究最重要的发现之一是揭示了衰弱状态的转变至关重要。分析表明，从非衰弱状态转变为衰弱状态的参与者，其CVD风险显著高于保持稳定非衰弱的参与者（汇总HR=1.34）。相反，从衰弱状态改善为非衰弱状态的参与者，其CVD风险则显著低于保持稳定衰弱的参与者（汇总HR=0.70）。 这意味着衰弱并非不可逆转，其改善能带来明确的心血管健康获益。此外，平均FI水平越高、FI值增加越快（处于最高四分位），CVD风险也越高，且存在非线性关系，提示可能存在一个风险急剧上升的临界阈值。
3. 抑郁症状是重要的中介因素： 中介分析证实了研究假设。抑郁症状在“基线衰弱与CVD”的关系中起到了部分中介作用。具体中介效应比例在各队列中从16.67%（CHARLS）到47.37%（MHAS）不等。这意味着衰弱对CVD风险的影响，有一部分是通过引发或加重抑郁症状来实现的。进一步分析发现，抑郁症状也中介了“从非衰弱转为衰弱”这一过程对CVD风险的影响。然而，抑郁症状并未中介“从衰弱改善为非衰弱”所带来的CVD风险降低，提示改善衰弱降低风险的机制可能不完全通过缓解抑郁实现。
4. 交叉滞后网络分析识别关键预测因子： 网络分析揭示了不同队列中一致的预测模式。FI中的特定指标，尤其是高血压、糖尿病、自评健康状况以及与移动能力相关的项目（如进食、行走、攀爬能力），在多个队列（HRS, SHARE, ELSA, MHAS）中均显示出对后续CVD有正向预测作用。在CHARLS中，关节炎和攀爬能力是相关预测因子。这指明了在衰弱管理中需要优先关注的具体健康问题。
5. 特定亚群风险更高： 亚组分析发现，衰弱与CVD的关联在以下人群中更强：男性衰弱者、更年长的老年人、正在工作或已退休者、以及有不健康生活方式者（吸烟者、饮酒者、社交孤立者、低频运动者）。这为精准干预提供了目标人群。
6. 相关性分析提示生物学通路： 补充分析显示，基线衰弱、抑郁症状、炎症标志物（如CRP）和不良血脂指标之间存在显著相关性，支持了可能存在“衰弱→抑郁症状→血液标志物恶化→CVD”这一生理病理通路。
四、研究结论与价值
本研究通过整合五大国际队列的纵向数据，有力地证实了衰弱是CVD的独立风险因子，并首次在多国背景下系统阐明了抑郁症状在“衰弱-CVD”关联中扮演关键的部分中介角色。更重要的是，研究揭示了衰弱状态的动态变化（无论是恶化还是改善）会相应且显著地改变CVD风险，这为临床和公共卫生干预提供了强有力的“可改变”靶点。
其科学价值在于：1）深化了对“身心关联”在老年心血管健康中作用机制的理解，将生理性衰弱、心理性抑郁和终末心血管事件在一个动态框架内联系起来；2）证明了利用多国数据和高阶统计模型（如交叉滞后网络分析）研究复杂健康问题的可行性与优势，提高了发现的外部效度；3）识别了具体的高风险预测因子（如高血压、移动障碍）和高危亚群（如衰弱男性、有不良生活习惯者），使干预更具针对性。
应用价值显著：研究结果强烈建议，针对中老年人群的心血管疾病预防策略，应采取整合干预的方式，而非孤立应对单一问题。这包括：直接管理衰弱（通过力量训练、营养支持等多模式干预）、积极筛查和治疗抑郁症状（如采用认知行为疗法、人际心理治疗等），以及重点管理共病（如严格控制高血压、糖尿病）和改善生活方式（戒烟限酒、增加社交和运动）。尤其是对于已出现衰弱迹象的个体，积极的康复干预以逆转或改善衰弱状态，有望带来明确的心血管获益。
五、研究亮点
六、其他有价值内容
研究的讨论部分对结果进行了深入的机理解释。例如，分析了为何衰弱男性关联更强（可能因缺乏雌激素保护、动脉粥样硬化进展更快），以及为何在职或退休人群风险更高（可能与工作压力、久坐等职业风险有关）。此外，研究者也坦诚指出了本研究的局限性，如作为观察性研究无法确定因果关系、可能存在未测量的混杂因素、各国医疗体系和文化差异可能影响结果等，体现了科学的严谨性。最后，论文提供了详细的数据与代码获取途径，符合开放科学原则，利于成果验证与拓展。