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多组学分析揭示支链氨基酸代谢紊乱是肌少症的因果机制和治疗靶点

一、作者及发表信息
本研究由Xinrong Zuo（左新荣）、Rui Zhao（赵瑞）、Minming Wu（吴敏明）等来自四川大学华西医院的多位研究者共同完成，通讯作者为Tao Li（李涛）、Yang Cao（曹阳）和Xiaoxiang Yan（严晓翔）。论文于2025年3月发表在期刊*Nature Aging*（卷5，页419-436），标题为《Multi-omic profiling of sarcopenia identifies disrupted branched-chain amino acid catabolism as a causal mechanism and therapeutic target》，DOI: 10.1038/s43587-024-00797-8。

二、学术背景
科学领域：本研究属于衰老生物学和肌肉代谢领域，聚焦于肌少症（sarcopenia）的分子机制。
研究动机：肌少症是一种以肌肉质量和功能进行性丧失为特征的老年性疾病，目前尚无获批疗法。尽管支链氨基酸（BCAAs，包括亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）在肌肉健康中起关键作用，但其代谢与肌少症的关系存在争议：部分研究显示BCAA补充有益，而另一些则表明无效甚至有害。
研究目标：通过多组学整合分析，揭示肌少症的代谢特征，明确BCAA代谢的作用机制，并探索潜在治疗策略。

三、研究流程与方法
1. 队列设计与样本收集
- 人群队列：从四川大学华西医院招募60名年龄匹配的参与者，分为健康老年组（HA，n=20）、可能肌少症组（PS，n=20）和肌少症组（S，n=20），依据亚洲肌少症工作组2019标准（AWGS 2019）诊断。
- 样本处理：采集股外侧肌活检组织，进行RNA测序（RNA-seq）、非靶向代谢组学和蛋白质组学分析。另设独立验证队列（20 HA vs. 20 S）。

1. 多组学分析

   • 转录组学：鉴定453个差异表达基因（DEGs），其中69.5%与代谢相关，BCAA分解代谢通路显著下调。
     
   • 代谢组学：检测1,500种代谢物，发现BCAA及其衍生物（如异戊酰辅酶A）在S组积累，且糖酵解、TCA循环和脂肪酸代谢紊乱。
     
   • 机器学习整合：通过随机森林模型分析公共数据库（GEO）数据，筛选出36个关键基因，其中BCAA代谢相关基因（如*BCKDHB*和*BCAT2*）与肌少症表型强相关。
     

2. 动物模型验证

   • 小鼠模型：构建骨骼肌特异性*PPM1K*（BCAA分解代谢正调控因子）敲除小鼠（KO），并给予高BCAA饮食（HBD）。
     
   • 表型分析：KO小鼠表现为肌肉力量下降、线粒体功能障碍和mTOR信号持续激活；给予BCKDH激活剂BT2可逆转这些表型。
     

3. 机制研究

   • mTOR通路分析：BCAA积累通过过度激活mTOR-S6K1信号，抑制自噬（LC3-II/LC3-I比值降低）并导致胰岛素抵抗。
     
   • 干预实验：用mTOR抑制剂雷帕霉素或BT2处理KO小鼠，均能改善肌肉功能和线粒体健康。
     

四、主要结果
1. 人类队列发现
- S组患者肌肉中BCAA分解酶（如BCKDHB、BCAT2）表达显著降低，BCAA水平升高（如亮氨酸增加1.8倍）。
- 代谢通路富集显示，BCAA分解、TCA循环和氧化磷酸化通路共同失调（P<0.001）。

1. 因果性验证

   • GWAS分析：在681,301人队列中，发现6个SNPs（如rs7767703）与低瘦体重和握力相关，且这些SNPs位于BCAA代谢基因位点。
     
   • 小鼠实验：KO小鼠肌肉BCAA水平升高2倍，握力下降40%；BT2治疗使BCAA降低50%，肌肉功能恢复80%。
     

2. 机制解析

   • mTOR过度激活：BCAA积累导致mTOR磷酸化水平升高3倍，伴随自噬标志物p62积累和线粒体呼吸能力下降（OCR降低60%）。
     
   • 治疗潜力：BT2或雷帕霉素干预可恢复线粒体功能（OCR提高70%）并减少肌肉萎缩标志物（MuRF1下调50%）。
     

五、结论与价值
1. 科学意义：首次通过多组学整合揭示BCAA分解代谢缺陷是肌少症的核心机制，提出“BCAA积累-mTOR过度激活-肌肉萎缩”的致病轴。
2. 应用价值：BCKDH激活剂BT2或mTOR抑制剂可能成为肌少症的治疗策略，为临床转化提供新靶点。
3. 争议解决：解释了BCAA补充疗效异质性的原因——疗效取决于个体BCAA分解代谢能力。

六、研究亮点
1. 方法创新：结合人类队列多组学、机器学习与基因编辑动物模型，建立从相关性到因果性的完整证据链。
2. 发现新颖性：首次明确BCAA分解代谢（而非单纯摄入量）是肌少症的关键调控因素。
3. 转化潜力：BT2作为已报道的BCKDH激活剂，其临床应用安全性已有基础，加速治疗开发进程。

七、其他价值
研究还揭示了肌少症与脂肪组织的交互作用：KO小鼠脂肪细胞增大，提示肌肉代谢紊乱可能系统性影响机体能量分配。此外，线粒体应激标志物GDF15的升高为肌少症的无创诊断提供了潜在生物标志物。