核受体作为新型调节因子在肿瘤放射敏感性和正常组织放射毒性中的作用：Molecular Cancer (2025)综述报告

作者及发表信息
本综述由Xiaochen Meng（四川大学基础医学与法医学院放射医学实验室）、Xiaoqian Li（同单位）、Yi Gao（南通大学附属江阴人民医院消化内科）及Shuyu Zhang（四川大学/成都医学院附属第二医院/核技术医学转化国家卫健委重点实验室/西藏大学医学院）共同完成，发表于Molecular Cancer期刊2025年第24卷第155期，开放获取。

综述主题与背景
核受体（Nuclear Receptors, NRs）是一类配体依赖的转录因子超家族，参与发育、代谢、免疫调控等生理病理过程。人类基因组含48种核受体，包括类固醇激素受体（如雌激素受体ER、雄激素受体AR）、非类固醇激素受体（如过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR、视黄酸受体RAR）及孤儿核受体（如NUR77）。放疗是肿瘤主要治疗手段之一，但肿瘤放射抗性和正常组织放射毒性严重影响疗效。近年研究发现，核受体及其调节剂（激动剂/拮抗剂）可通过多种机制增强肿瘤放射敏感性或减轻正常组织放射损伤，成为放疗协同策略的新靶点。

主要观点与论据

1. 核受体通过调控DNA损伤修复影响放射敏感性
- 机制：核受体如ER、AR通过调节非同源末端连接（NHEJ）和同源重组（HR）修复通路关键蛋白（如DNA-PKcs、RAD51）影响辐射诱导的DNA双链断裂（DSBs）修复。例如，AR与DNA-PKcs形成正反馈环路，促进修复并导致前列腺癌放射抗性；而AR拮抗剂恩杂鲁胺（Enzalutamide）可阻断该通路，增强放射敏感性（参考文献[31, 114]）。
- 证据：体外实验显示，AR拮抗剂氟他胺（Flutamide）延迟膀胱癌细胞DSBs修复（[91]）；ER拮抗剂氟维司群（Fulvestrant）下调MCF-7乳腺癌细胞的DNA-PKcs和RAD51表达（[68]）。

2. 核受体调控细胞周期与凋亡通路
- 机制：核受体通过影响G2/M期阻滞和凋亡相关蛋白（如Bcl-2、Bax）表达改变放射敏感性。例如，PPARγ激动剂罗格列酮（Rosiglitazone）通过抑制Akt磷酸化和上调Bax增强非小细胞肺癌细胞凋亡（[93]）；ERβ激动剂染料木黄酮（Genistein）诱导乳腺癌细胞G2/M期阻滞（[74]）。
- 证据：胰腺癌细胞中，PPARα激动剂非诺贝特（Fenofibrate）通过阻断NF-κB/Wnt通路增强辐射诱导的凋亡（[88]）。

3. 肿瘤微环境（TME）与免疫调控
- 机制：核受体如LXRs通过调节巨噬细胞极化（M1/M2型）影响TME。LXRs拮抗剂GSK1440233增加骨髓源性巨噬细胞的炎症因子（IL-1β、iNOS），促进细胞焦亡并增强放射敏感性（[99]）。
- 证据：单细胞测序显示，孤儿核受体NUR77在辐射损伤的皮肤成纤维细胞中高表达，敲除后加重损伤（[195]）。

4. 核受体在正常组织放射防护中的作用
- 机制：部分核受体（如PPARα、VDR）通过抗氧化和抗炎途径保护正常组织。例如，非诺贝特激活PPARα抑制小胶质细胞NF-κB/AP-1通路，减轻全脑放疗后的认知损伤（[188]）；维生素D3通过VDR减少肠道辐射损伤（[194]）。
- 证据：动物模型中，PPARα敲除加剧皮肤放射损伤（[191]），而VDR激动剂1,25-(OH)2D3保护毛囊免受辐射毒性（[193]）。

创新性与亮点
1. 多机制整合：首次系统总结核受体在放射敏感性与防护中的双重作用，涵盖DNA修复、细胞死亡、TME调控等交叉通路。
2. 临床转化潜力：提出靶向核受体的联合放疗策略，如AR/ER拮抗剂联合放疗已进入前列腺癌和乳腺癌临床试验（[117, 218]）。
3. 新兴技术关联：探讨FLASH放疗（超高速剂量率照射）与核受体（如PPARγ）的相互作用，为优化放疗方案提供新思路（[154]）。

意义与价值
本综述为肿瘤放疗领域提供以下贡献：
1. 理论层面：阐明核受体作为放疗应答关键调节因子的分子机制，填补了传统放射生物学与核受体信号通路的交叉研究空白。
2. 临床应用：汇总现有核受体靶向药物（如SERMs、PPAR激动剂）的放疗增敏证据，指导个体化联合治疗设计。
3. 未来方向：提出孤儿核受体（如NUR77、REV-ERBβ）和相分离（LLPS）机制等前沿课题，为后续研究提供路线图。

局限性：部分机制（如VDR-ROS轴）仍需实验验证；核受体组织特异性表达的精准靶向技术待突破。

总结
该综述通过整合大量实验与临床数据，确立了核受体在放疗领域的核心地位，为开发新型放射增敏剂和防护剂奠定了理论基础，并推动放疗精准化发展。