这篇文档属于类型a，即报告了一项原创性研究的科学论文。以下是针对该研究的学术报告：

一、研究团队与发表信息
本研究由Sonali Sharma、Benjamin J. Rodems等来自University of Rochester Medical Center、University of Colorado Anschutz Medical Campus等14家机构的联合团队完成，通讯作者为Jeevisha Bajaj。论文题为《Taurine from tumour niche drives glycolysis to promote leukaemogenesis》，于2025年8月7日发表于Nature期刊（卷644，页263-272），DOI为10.1038/s41586-025-09018-7。

二、学术背景与研究目标
科学领域：本研究聚焦于急性髓系白血病（AML）的肿瘤微环境（TME）调控机制，涉及代谢重编程与癌症干细胞（LSC）依赖性的交叉领域。
研究动机：尽管已知微环境信号对癌症进展至关重要，但此前缺乏对白血病干细胞（LSC）与骨髓基质生态位（niche）动态互作的系统性研究。
关键科学问题：
1. 白血病进展中骨髓微环境的动态变化特征；
2. 微环境分泌的代谢物（如牛磺酸）如何通过LSC表面受体驱动疾病进展；
3. 靶向牛磺酸-TAUT（taurine transporter）轴的潜在治疗价值。

三、研究流程与方法
1. 微环境动态图谱构建
- 研究对象：小鼠骨髓基质细胞（CD45−Ter119−）及人AML患者样本（n=3 MDS和AML骨髓穿刺液）。
- 方法：
- 时间分辨单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析白血病不同阶段（初始期、扩展期、终末期）的基质细胞亚群变化；
- 流式细胞术验证细胞群比例变化（如间充质干细胞MSC和成骨系细胞扩增）。
- 创新点：首次揭示AML进展中成骨系细胞特异性上调CDO1（cysteine dioxygenase type 1）驱动的牛磺酸合成通路。

1. LSC-微环境互作网络解析

   • 数据整合：
     
     • 结合人LSC的RNA-seq数据和体内CRISPR筛选结果，筛选LSC表面受体依赖基因；
       
     • 通过NicheNet算法预测受体-配体互作，锁定TAUT（SLC6A6编码）与LDLR为关键受体。
       
   • 实验验证：
     
     • 基因敲除（CDO1fl/flPrrx1-Cre小鼠）证实成骨系细胞牛磺酸合成对LSC生长的必要性；
       
     • 患者样本免疫组化显示CDO1蛋白在AML复发时显著升高（p<0.0001）。
       

2. TAUT功能机制研究

   • 模型构建：
     
     • 全局性Slc6a6−/−小鼠及患者来源异种移植（PDX）模型；
       
     • 小分子抑制剂（TAG/GES）阻断牛磺酸摄取。
       
   • 多组学分析：
     
     • 代谢组学发现TAUT缺失导致糖酵解代谢物（如丙酮酸、3-磷酸甘油酸）减少；
       
     • 磷酸化蛋白质组揭示mTOR信号通路活性下降（p-mTOR降低2.2倍）。
       

3. 治疗潜力验证

   • 协同效应：TAUT抑制剂与Venetoclax（BCL-2抑制剂）联用可协同抑制原代AML细胞集落形成（最高150倍，p<0.0001）；
     
   • 临床相关性：TCGA数据分析显示SLC6A6高表达与AML患者不良预后显著相关（HR=1.80, p=0.0036）。
     

四、主要研究结果
1. 微环境重塑特征：
- scRNA-seq鉴定出21个基质细胞亚群，疾病进展中成骨系细胞比例增加（p=0.012），伴随糖酵解通路激活；
- 人AML样本中CDO1表达与疾病进展正相关（AML复发vs诊断期，p=0.0003）。

1. 牛磺酸-TAUT轴的功能：

   • TAUT缺失使小鼠白血病模型生存期延长13.5%（p=0.0002），次级移植实验证实LSC自我更新能力受损（集落形成减少8.5倍）；
     
   • 机制上，牛磺酸通过Rag GTPase依赖的mTORC1激活（需组成型活性RagaQ66L挽救）促进糖酵解。
     

2. 治疗策略验证：

   • 靶向TAUT可特异性抑制AML细胞（对正常CD34+ HSPC无毒性）；
     
   • 耐药性AML中SLC6A6表达显著升高（BEAT-AML队列，p=8.41×10−104），提示其作为耐药标志物潜力。
     

五、结论与价值
1. 科学意义：
- 首次阐明骨髓成骨系细胞通过CDO1-牛磺酸-TAUT-mTOR轴调控LSC代谢依赖性的时空动态；
- 提出“微环境代谢物感应”新范式，补充了氨基酸感知理论（如Rag GTPase调控）。

1. 应用价值：
   
   • TAUT抑制剂或可克服Venetoclax耐药性（尤其适用于RAS突变型AML）；
     
   • 警示牛磺酸补充剂在白血病患者中的潜在风险。
     

六、研究亮点
1. 技术创新：整合时间分辨scRNA-seq、CRISPR筛选与多组学分析，建立微环境-LSC互作的全景图谱；
2. 概念突破：发现非经典氨基酸（牛磺酸）的致癌作用，拓展了肿瘤代谢研究范畴；
3. 转化潜力：TAUT作为可成药靶点的临床前证据充分，已进入抑制剂开发阶段。

七、其他重要发现
- 微环境来源的载脂蛋白E（APOE）通过LDLR协同支持LSC生长（shRNA敲低APOE使集落形成减少2.1倍）；
- TAUT缺失对正常造血干细胞（HSC）长期再生能力的影响较小，提示治疗窗口较宽。

（注：全文约2000字，严格遵循学术报告格式，未翻译专业术语如scRNA-seq、CRISPR等，并在首次出现时标注英文原词。）