铜死亡在炎症与癌症中的分子机制及治疗靶点
本综述论文《Cuproptosis in inflammation and cancer: molecular mechanisms and therapeutic targets》于2026年在线发表于国际学术期刊《Molecular Cancer》。文章的主要作者包括Jingwen Liu（浙江大学医学院附属第二医院）、Hairuo Huang（中国医科大学）、Peng Luo（南方医科大学珠江医院）等，通讯作者为Bufu Tang（复旦大学附属中山医院）、Deming Jiang（浙江大学）、Qianqian Zhao（复旦大学附属中山医院）和Yuxuan Zhu（香港城市大学）。这篇论文系统性地总结了铜（Cu）稳态失衡引发的细胞死亡新形式——铜死亡（Cuproptosis）的最新研究进展，重点阐述了其在炎症性疾病与癌症中的复杂作用机制、关键调控网络，并探讨了基于此的潜在治疗策略。
铜作为一种必需的微量金属元素，在能量代谢、抗氧化防御、神经递质合成等关键生理过程中扮演着辅因子的角色。细胞内铜水平的精确调控（铜稳态）对于维持细胞正常功能至关重要，其失调与多种疾病密切相关。长期以来，已知铜过载可通过产生活性氧（ROS）等途径导致细胞损伤，但其特有的、受调控的细胞死亡机制一直未被阐明。直到2022年，研究人员正式提出“铜死亡”的概念，将其定义为一种不同于凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡的新型程序性细胞死亡方式。铜死亡的核心特征是过量的铜离子（Cu⁺）直接与三羧酸（TCA）循环中脂酰化的（lipoylated）组分结合，导致这些蛋白异常寡聚化、铁硫（Fe-S）簇蛋白功能丧失，最终引发线粒体功能障碍和蛋白质毒性应激，致使细胞死亡。
尽管这一发现开辟了细胞死亡研究的新领域，但其在不同疾病（特别是炎症和癌症）中的特异性调控网络尚不清晰，基于此开发靶向疗法也面临诸多挑战。本文旨在系统性地梳理铜稳态与铜死亡的基础过程，剖析关键调控基因及其相互作用网络，深入探讨铜死亡在炎症性疾病和恶性肿瘤中的病理学意义，综述当前基于铜死亡的治疗干预方法，并指出研究局限性（如缺乏体内模型、生物标志物）及未来方向。
论点一：铜死亡是一种独特的程序性细胞死亡方式，其分子机制围绕线粒体代谢与脂酰化蛋白展开。
铜死亡的执行依赖于一个清晰的分子框架。首先，细胞外Cu²⁺被还原为Cu⁺后，通过铜转运蛋白CTR1进入细胞。过量的Cu⁺在线粒体内积聚。其中，还原酶FDX1扮演着上游“控制器”的双重角色：一方面，它将Cu²⁺还原为毒性更高的Cu⁺；另一方面，它调节线粒体蛋白（尤其是丙酮酸脱氢酶复合体E2亚基DLAT）的脂酰化过程。当细胞内铜过载时，Cu⁺直接与脂酰化的DLAT等TCA循环蛋白结合，诱发其异常寡聚化，同时破坏Fe-S簇蛋白的稳定性。这一过程不依赖于ATP的合成，但需要线粒体呼吸功能。研究表明，抑制电子传递链或阻断线粒体丙酮酸摄取可有效缓解铜死亡，而线粒体解偶联剂则不能。这清晰地将铜死亡的机制锚定在TCA循环相关的脂酰化蛋白功能紊乱上，而非传统的ROS毒性或ATP损耗。
除了正向调控因子（如FDX1、LIAS、DLAT），研究还鉴定出CDKN2A、GLS和MTF1等负向调控铜死亡的基因。例如，GLS通过催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，为TCA循环提供碳源，其抑制会减少线粒体代谢，从而赋予细胞对铜死亡的抵抗能力。这些分子共同构成了铜死亡的核心调控网络。
论点二：铜死亡与炎症过程存在复杂的双向相互作用，共同驱动慢性炎症性疾病的发展。
铜代谢与炎症微环境紧密交织。在慢性炎症状态下（如类风湿关节炎、炎症性肠病），患者血清和病变局部组织中的铜水平常显著升高。这种铜稳态的破坏会通过多种途径加剧炎症： 1. 诱导免疫细胞死亡与炎症放大：炎症微环境中的异常铜积累可诱发巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞发生铜死亡。细胞死亡后释放的损伤相关分子模式（DAMPs）可进一步激活NLRP3炎症小体等通路，促进白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-18等促炎因子成熟与释放，形成“细胞死亡-炎症介质释放-更多细胞损伤”的恶性循环。 2. 调控免疫细胞功能：铜水平和铜死亡相关基因（CRGs）影响免疫细胞的极化和功能。例如，SLC31A1的高表达与M2型巨噬细胞极化正相关，而CDKN2A则可能通过特定信号通路促进M1型巨噬细胞产生TNF-α和IL-1β。铜离子还能影响T细胞分化，例如通过稳定缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）来调节Th1/Th17/Treg细胞的平衡。 3. 参与特定炎症疾病病理：论文详细阐述了铜死亡在多种炎症疾病中的潜在作用： * 类风湿关节炎（RA）：患者滑膜液中铜离子升高，可能诱导滑膜细胞和浸润免疫细胞铜死亡。生物信息学分析显示，DLAT、PDHB等CRGs在RA中表达异常，并与免疫细胞浸润程度相关。 * 炎症性肠病（IBD）：铜代谢失衡与疾病活动度相关。COMMD1蛋白通过促进NF-κB的泛素化降解发挥抗炎作用，其在IBD中表达下调可能加剧肠道炎症。 * 神经炎症性疾病（如阿尔茨海默病，AD）：脑内铜沉积可促进β淀粉样蛋白（Aβ）相关毒性，并可能通过诱导小胶质细胞铜死亡加剧神经炎症。FDX1等基因在AD患者中表达上调，提示铜死亡通路参与疾病进程。 * 骨关节炎（OA）、牙周炎等：病变局部铜水平升高，软骨细胞、牙周膜细胞等可能发生铜死亡，参与组织破坏过程。
论点三：铜死亡在癌症中具有“双刃剑”作用，既是促癌因子，也可成为抗癌靶点。
铜在肿瘤生物学中扮演着矛盾的角色： 1. 促肿瘤机制： * 促进血管生成：铜离子是多种促血管生成因子（如VEGF）表达的关键调节剂。它能稳定HIF-1α，并通过铜转运蛋白ATP7A增强NF-κB的转录活性，共同上调血管生成相关基因。 * 激活致癌信号通路：铜可直接与受体酪氨酸激酶（RTK）结合，激活PI3K/AKT和MAPK/ERK等下游信号通路，驱动肿瘤细胞增殖、存活和迁移。铜还参与调控Wnt/β-连环蛋白通路，影响癌症干细胞特性。 2. 抗肿瘤机制： * 诱导肿瘤细胞铜死亡：利用铜离子载体（如依拉斯汀/Elesclomol/ES、双硫仑/Disulfiram/DSF）将过量铜递送至肿瘤细胞（特别是线粒体），可特异性诱发铜死亡，选择性杀伤癌细胞。 * 调节肿瘤微环境（TME）：铜死亡可以改变TME的免疫状态。例如，在肾透明细胞癌中，诱导铜死亡可激活cGAS-STING通路，促进树突状细胞成熟和CD8⁺ T细胞活化，与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）产生协同抗肿瘤效应。 * 靶向代谢弱点：某些肿瘤（如ARID1A缺失的肝细胞癌）因代谢重编程而对铜死亡更敏感，这提供了基于肿瘤代谢特征的精准治疗机会。
论点四：靶向铜死亡为癌症治疗提供了多种新兴策略。
基于对铜死亡机制的理解，研究者正在开发多种治疗策略： 1. 铜剥夺策略：使用铜螯合剂（如四硫钼酸铵/TTM）降低全身或局部铜水平，抑制依赖铜的肿瘤血管生成和信号通路。临床前研究显示其在乳腺癌等模型中有抗肿瘤效果。 2. 铜递送策略：利用铜离子载体（ES、DSF）或纳米载体，将铜选择性地输送至肿瘤细胞，诱导其发生铜死亡。这是目前最直接的铜死亡靶向疗法。 3. 联合治疗策略：将铜死亡诱导剂与放疗、光热疗法（PTT）、化学动力学疗法（CDT）、声动力疗法（SDT）及免疫疗法相结合。例如，铜基纳米平台可同时产生细胞毒性ROS和诱导铜死亡，并能重塑免疫抑制性TME，增强抗肿瘤免疫应答。 4. 靶向调控蛋白：开发针对FDX1、ATP7A/B等关键调控蛋白的小分子激动剂或抑制剂，以调节肿瘤细胞对铜死亡的敏感性。
本文是一篇全面、深入且具有前瞻性的综述，其重要价值体现在： 1. 系统性整合知识：首次将铜死亡这一新兴概念在炎症和癌症两大复杂疾病领域的作用进行了系统性的梳理与整合，为相关领域的研究者提供了清晰的知识框架和研究路线图。 2. 阐明复杂双向作用：深刻阐释了铜死亡在炎症与癌症中既作为病理驱动因子，又可转化为治疗靶点的“双刃剑”特性，避免了片面认知，有助于设计更合理的干预策略。 3. 连接基础与临床：论文不仅深入探讨了分子机制，还广泛评述了基于铜死亡的诊断生物标志物挖掘、治疗策略开发（包括药物、纳米技术、联合疗法）以及面临的临床转化挑战，具有很强的转化医学指导意义。 4. 指明未来方向：明确指出了当前研究的局限性，如缺乏模拟人类疾病的体内模型、可靠的生物标志物以及组织特异性调控网络认知不足等，并为未来研究指明了方向，包括开发特异性调控工具、探索临床转化路径等。
这篇综述不仅是对铜死亡研究现状的权威总结，更是推动该领域向疾病机制深入探索和临床治疗应用发展的重要文献。它强调了通过精确调控铜稳态和铜死亡过程来治疗炎症性疾病和癌症的巨大潜力，为未来开发新型靶向疗法奠定了坚实的理论基础。