本文是一篇发表于《European Respiratory Journal》的综述文章，题为《急性呼吸窘迫综合征中的纤维增殖反应：机制与临床意义》（the fibroproliferative response in acute respiratory distress syndrome: mechanisms and clinical significance），发表于2014年1月，作者为Ellen L. Burnham、William J. Janssen、David W. H. Riches、Marc Moss和Gregory P. Downey，他们来自科罗拉多大学健康科学中心（University of Colorado Health Sciences Center）和国立犹太医学中心（National Jewish Health）。文章系统回顾了急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）幸存者中肺纤维增殖反应的发生机制、临床意义及潜在治疗策略。

文章首先指出，ARDS仍是重大的公共卫生问题，美国每年有超过19万人受累，死亡率依病情严重程度和合并症的不同为27%至45%。尽管肺保护性机械通气策略等临床进步改善了生存率，但多数幸存者在急性病后数年仍存在健康相关生活质量（health-related quality of life，HRQoL）下降。相当一部分ARDS幸存者会出现以成纤维细胞聚集、胶原及其他细胞外基质成分沉积为特征的纤维增殖反应。历史上，严重的纤维增殖性肺病与高死亡率、长时间呼吸机依赖相关；近年研究也支持纤维增殖反应的强度与长期HRQoL相关。

在“低潮气量时代持续性肺功能障碍”部分，文章回顾了四项独立队列研究，在重症监护病房（intensive care unit，ICU）出院后6个月至5年对ARDS幸存者进行肺功能检查（pulmonary function tests，PFTs）。这些研究显示，用力肺活量（forced vital capacity，FVC）、第一秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 s，FEV1）、肺总量（total lung capacity，TLC）和一氧化碳弥散量（diffusion capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO）的中位值均在正常范围（>80%预计值），但各参数最低四分位数值持续低于正常。一项研究中超过半数幸存者至少有一项指标受损。肺功能下降在首年后变化很小，甚至5年后仍有部分患者持续异常。然而，这些生理异常与肺实质疾病的关系并不明确，因为PFT既可受纤维化肺病影响，也可受神经肌肉无力影响。为评估其临床相关性，研究者分析了PFT与HRQoL的关联，发现较低的FVC和FEV1与36项简明健康调查（36-item short form health survey，SF-36）躯体功能亚量表及圣乔治呼吸问卷（St George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ）评分较差相关。此外，相当比例的ARDS幸存者6分钟步行距离显著缩短，提示神经肌肉损伤和肺功能障碍可能共同导致HRQoL下降。

在影像学方面，ARDS幸存者的肺部计算机断层扫描（computed tomography，CT）常显示网状浸润，可持续数月至数年。网状影范围与高气道压、高氧和较长机械通气时间等因素相关。作者所在团队的前瞻性研究显示，高分辨率CT（high-resolution computed tomography，HRCT）上的持续网状异常与180天时SGRQ评估的肺特异性HRQoL降低相关，并伴随TLC、FVC和DLCO降低的限制性生理特征。约25%的ARDS幸存者在180天时有限制性肺生理异常，且这些患者在诊断后14天即出现网状浸润，其CT随时间推移仍显著更差。这些数据支持“部分ARDS幸存者肺部存在持续纤维化改变，并与HRQoL下降和限制性肺生理相关”的观点。

文章随后阐述了驱动ARDS纤维增殖的基本机制。ARDS被认为始于肺泡-毛细血管屏障损伤和肺泡上皮持续受损，继而导致血浆渗入肺泡腔、肺泡水肿、凝血系统激活以及促炎细胞因子和趋化因子产生，引起中性粒细胞、单核/巨噬细胞和淋巴细胞涌入肺内。急性炎症阶段，白细胞释放活性氧、活性氮和弹性蛋白酶、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）等细胞毒性介质，损伤肺内皮和上皮细胞，严重时破坏肺支架结构。持续损伤与修复不及时是病理性纤维增殖反应的主要因素。在部分患者中，巨噬细胞、纤维细胞、成纤维细胞和肌成纤维细胞在肺泡腔内持续积聚，导致纤连蛋白、I型和III型胶原等细胞外基质成分过度沉积，并伴随促纤维化介质（如转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-α和-β、白介素-1β、血小板衍生生长因子、溶血磷脂酸）与抗纤维化介质（如前列腺素E2、角质形成细胞生长因子、肝细胞生长因子）的失衡。肺内成纤维细胞的来源仍存争议，肺驻留成纤维细胞、上皮细胞间充质转化、周细胞和骨髓来源纤维细胞均可能参与。机械通气剪切力可放大初始损伤，因此肺保护性通气策略对防止驱动纤维增殖的持续性上皮损伤非常重要。肺血管系统损伤也是ARDS中受损的关键基础设施，血管内皮损伤、微血管通透性增加、血栓性、纤维增殖性和闭塞性改变与弥漫性肺泡损伤相关。血管修复失败可能导致肺损伤持续和修复紊乱。实验证据表明，过度的血管生成反应可能参与初始损伤并驱动纤维增殖反应。在ARDS早期，肺内血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平降低，随后随肺损伤恢复而升高；循环中过量的血管生成素2（angiopoietin 2）在ARDS早期出现，可能导致血管渗漏和微血管结构扭曲。

在“转化研究中早期ARDS纤维增殖活性的证据”部分，文章指出，尽管大规模长期幸存者肺功能研究较少，但数十年来已有大量ARDS患者早期肺纤维增殖活性的证据。由于多数患者不行肺活检，支气管肺泡灌洗（bronchoalveolar lavage，BAL）研究提供了主要信息。20世纪90年代的开创性工作显示，ARDS患者早在发病72小时即存在肺内III型前胶原氨基端肽水平升高所反映的强烈胶原合成，且前胶原肽III与死亡风险相关。肺组织学评估虽有限，但清楚表明相当比例患者早期即存在纤维增殖。Bulpa等报道11例接受经支气管肺活检的免疫正常ARDS患者中，每例均有纤维增殖的病理证据。Patel等回顾57例开胸肺活检患者，23例有弥漫性肺泡损伤，其中18例（78%）在活检时已处于纤维增殖期。Papazian等的前瞻性研究纳入100例ARDS患者，在诊断后中位7天获得肺活检，53例（53%）有纤维化。此外，研究还显示TGF-β1和胰岛素样生长因子-I等促纤维化介质在纤维增殖反应中表达。即使采用低潮气量通气策略，研究者仍持续报告ARDS患者早期纤维增殖活性。Marshall等报道，ARDS患者发病24小时后BAL液和血清中III型前胶原氨基端肽水平显著高于对照组，且其BAL液可显著促进人肺成纤维细胞增殖。ARDS患者BAL液可通过TGF-β受体激活诱导α-平滑肌肌动蛋白表达和前胶原-1启动子活性。TGF-β1在ARDS发病24小时内的BAL液中显著升高，血清中升高与感染性休克ARDS患者生存率降低相关。近期两项研究聚焦于在ARDS诊断后7至14天内从BAL中分离的具有成纤维细胞样特性的间充质细胞（肺泡成纤维细胞或纤维细胞），结果显示ARDS患者BAL中这些细胞数量多于通气对照组，且肺泡纤维细胞百分比在多变量分析中与死亡率独立相关。

文章进一步讨论了识别过度纤维增殖对临床决策的潜在帮助。虽然过度纤维增殖有害，但“适当”的纤维增殖反应可能通过为再生肺泡上皮提供支架和营养储库而有利于肺修复。因此，迫切需要能区分“适当”与过度纤维增殖的标志物。识别异常纤维增殖有助于预后沟通、预测哪些患者最可能从靶向抗纤维增殖治疗中获益以及监测临床反应。评估方法可包括测量BAL液、血液或尿液中的介质、影像学评估或组合。支气管镜检查联合BAL在ARDS危重患者中相对安全，可在床旁进行，但最佳时机不确定，且BAL可重复性有限。因此，血液中反映肺纤维增殖活性的系统性生物标志物更为理想。在特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）中，已识别出反映疾病活动和预后的系统性生物标志物，其中一些与ARDS结局相关，如表面活性蛋白D和巨噬细胞趋化蛋白-1。循环纤维细胞在IPF中有预后价值，也已在ARDS患者血液中发现。HRCT常用于诊断和管理IPF等特发性间质性肺炎。在ARDS中，Gattinoni等证明标准CT有助于调整PEEP和潮气量。Ichikado等的研究显示，ARDS诊断后平均7天获得的HRCT评分与死亡率、机械通气时间、无器官衰竭天数及气压伤相关；24小时HRCT评分也与60天和90天死亡率相关。更高的评分主要由牵拉性细支气管扩张或支气管扩张驱动。另一组研究也证实，弥漫性肺泡损伤急性期HRCT上肺受累范围增加和牵拉性支气管扩张与死亡相关。2009年H1N1流行期间的研究也表明HRCT可预测ARDS患者的死亡率和长期并发症。作者团队近期的观察补充了这些研究，提示ARDS早期HRCT可预测幸存者数月后的功能损害。

在“ARDS病理性纤维增殖的潜在治疗”部分，文章指出目前尚无专门针对纤维增殖的药物治疗ARDS。20世纪90年代的研究基础上，对非吸收性ARDS患者进行了皮质类固醇随机临床试验，结果显示无死亡获益，但次要分析显示缩短了机械通气时间。一项后续研究中，在14天后使用皮质类固醇或BAL前胶原肽III水平低于组中位数的患者死亡率增加。另一项91例患者的研究显示，严重ARDS早期（72小时）使用皮质类固醇可缩短机械通气时间。总体而言，皮质类固醇对ARDS生存无益但可能减少通气需求。其他潜在疗法包括针对肺纤维化的药物，如酪氨酸激酶抑制剂、针对细胞外基质蛋白及其受体的肽类，以及靶向TGF-β及其促纤维化通路的分子。TGF-β信号通路（包括Smad依赖和非Smad依赖通路）驱动纤维增殖反应，这些药物有望用于治疗纤维增殖性ARDS。

文章最后总结指出，尽管ARDS治疗取得重大进展，死亡率仍高，且相当比例幸存者存在持续性肺功能障碍和生活质量下降。由于ARDS进展迅速，理解病理性纤维增殖反应的动力学和特征至关重要，因为最佳治疗窗口可能先于或与纤维增殖发生同时出现。近来ARDS和IPF研究均强调逆转已形成的纤维化十分困难。更好地理解各种促纤维化介质的生理与病理作用之间的平衡，可能有助于靶向干预，例如使用MMP抑制剂防止严重肺结构损伤，从而促进损伤肺修复。准确识别异常纤维增殖的ARDS患者将有助于开发和使用能选择性靶向病理性纤维增殖反应的药物；同时，准确识别可快速完全恢复的患者也很重要，以避免不必要的毒性治疗。结合临床特征、HRCT病理模式和BAL或血清纤维增殖标志物的策略，可能有助于识别预后不良且可能受益于靶向治疗的高危个体。