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作者与机构
本文由Benjamin Lai（长庚纪念医院内科）、Chien-Hsiang Wu（长庚纪念医院过敏免疫风湿科）、Chao-Yi Wu（长庚纪念医院儿科过敏哮喘风湿科/长庚大学医学院）、Shue-Fen Luo（长庚纪念医院过敏免疫风湿科）及Jenn-Haung Lai*（长庚纪念医院过敏免疫风湿科/国防医学中心医学科学研究所）共同完成，发表于2022年6月的《Frontiers in Immunology》期刊，题为《Ferroptosis and Autoimmune Diseases》。
主题与背景
本文系统综述了铁死亡（ferroptosis，一种铁依赖性非凋亡性细胞死亡）与自身免疫疾病的关联，重点探讨其在系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和炎症性肠病（IBD）中的作用机制及治疗潜力。研究背景基于自身免疫疾病病因未明、细胞死亡异常与免疫系统激活的密切关系，而铁死亡因其独特的铁依赖性和脂质过氧化特征成为新兴研究焦点。
铁死亡的核心机制涉及铁代谢失调和脂质过氧化积累，其形态学特征包括线粒体膜密度增加、线粒体嵴消失，但细胞核保持完整。区别于凋亡（apoptosis）、坏死性凋亡（necroptosis）和焦亡（pyroptosis），铁死亡不依赖半胱天冬酶（caspases）或死亡受体，而是由谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性丧失和系统Xc-（cystine/glutamate antiporter）抑制触发。
- 支持证据：Dixon等（2012）通过erastin和RSL3诱导的细胞死亡实验证实，铁螯合剂可抑制该过程，而其他二价金属离子无效。
- 关键分子：GPX4通过还原脂质过氧化物（lipid peroxides）维持膜稳定性；ACSL4（acyl-CoA synthetase long chain family member 4）酯化多不饱和脂肪酸（PUFAs）促进脂质过氧化。
SLE患者中性粒细胞表现出铁死亡倾向，与GPX4表达下调直接相关。
- 实验数据：Li等（2021）发现，SLE患者血清或干扰素-α（IFN-α）通过激活CaMKIV/CREMA轴抑制GPX4启动子，导致中性粒细胞死亡；骨髓特异性GPX4单倍体不足的小鼠出现抗dsDNA抗体、皮肤病变和蛋白尿等SLE特征。
- 治疗意义：铁死亡抑制剂（如liproxstatin-1）可缓解疾病活动度，提示靶向铁死亡或为SLE治疗新策略。
RA滑膜成纤维细胞（FLS）的铁死亡敏感性受肿瘤坏死因子-α（TNF-α）调控。
- 研究发现：Wu等（2022）通过胶原诱导关节炎（CIA）模型证实，低剂量铁死亡诱导剂（如imidazole ketone erastin, IKE）可选择性清除促炎性FAPα+成纤维细胞，而巨噬细胞来源的TNF-α通过上调GSH合成酶（如GCLC、GCLM）保护部分成纤维细胞免受铁死亡。
- 临床关联：抗TNF生物制剂可能通过阻断这种保护作用增强铁死亡，从而抑制滑膜炎。
IBD患者肠上皮细胞（IECs）的铁死亡与饮食多不饱和脂肪酸（PUFAs）摄入和GPX4活性降低相关。
- 动物模型：GPX4单倍体不足小鼠喂食富含PUFAs的饮食后，出现肠上皮脂质过氧化和炎症细胞浸润，类似克罗恩病（CD）病理特征。
- 机制解析：花生四烯酸（AA）通过ACSL4促进IL-6和CXCL1分泌，而铁螯合剂或脂氧合酶抑制剂可缓解炎症。
不同自身免疫疾病中铁死亡的调控需差异化策略：
- SLE：抑制铁死亡以保护中性粒细胞。
- RA：诱导滑膜成纤维细胞铁死亡以减轻炎症。
- IBD：调节饮食PUFAs或使用ferrostatin-1（铁死亡抑制剂）缓解肠炎。
- 药物案例：抗风湿药柳氮磺吡啶（sulfasalazine）通过抑制系统Xc-诱导铁死亡，但其在自身免疫病中的作用需进一步验证。
总结：本文为自身免疫疾病的病理机制和治疗提供了新视角，铁死亡作为交叉学科热点，其研究将推动精准医疗的发展。
（注：全文约2000字，严格遵循原文数据及逻辑，专业术语中英文对照，观点分层清晰。）