心力衰竭中的免疫代谢机制：前沿进展与治疗策略

作者及期刊信息
本文由Ioanna Andreadou（雅典大学）、Alessandra Ghigo（意大利都灵大学）、Panagiota-Efstathia Nikolaou（雅典大学）、Filip K. Swirski（哈佛医学院）等来自多国研究机构的学者联合撰写，发表于*Nature Reviews Cardiology*，最新更新于2025年（DOI: 10.1038/s41569-025-01165-8）。

主题与背景
本文是一篇系统性综述，聚焦于免疫代谢（immunometabolism）在心力衰竭（heart failure, HF）中的核心作用。心力衰竭分为射血分数降低型（HFrEF）和射血分数保留型（HFpEF），两者均与代谢紊乱和慢性炎症密切相关。近年来，免疫细胞与心肌细胞间的双向代谢调控被证实是心力衰竭进展的关键驱动因素，但这一领域的机制复杂且治疗靶点尚不明确。本文旨在梳理免疫代谢的分子机制、细胞互作及潜在治疗策略，为心力衰竭的精准干预提供理论依据。

主要观点与论据

1. 免疫代谢重编程是心力衰竭的核心特征
免疫细胞（如巨噬细胞、中性粒细胞、T细胞）通过代谢途径的切换（如氧化磷酸化转向糖酵解）调控其炎症表型。例如：
- 缺氧环境下，缺氧诱导因子1α（HIF1α）激活糖酵解关键酶（如己糖激酶），促进促炎细胞因子的释放（如TNF-α、IL-1β）。
- 代谢性疾病（如糖尿病、高血压）中，游离脂肪酸升高通过抑制氧化磷酸化，加剧免疫细胞的促炎极化。
*证据*：动物模型显示，HIF1α缺失可减少心肌梗死后的炎症损伤（参考文献35）；临床数据表明，HFpEF患者心肌组织中糖酵解酶表达显著上调（参考文献73）。

2. 免疫细胞与心肌细胞的代谢对话驱动心脏重构
- 乳酸双向调控：促炎巨噬细胞分泌的乳酸通过单羧酸转运体1（MCT1）被心肌细胞摄取，触发细胞去分化和再生；同时，乳酸通过GPR81受体抑制巨噬细胞过度活化（参考文献80-87）。
- 琥珀酸信号：缺血心肌释放的琥珀酸通过SUCNR1受体激活免疫细胞，促进炎症持续（参考文献89-93）。
*证据*：单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现，TIMD4+心脏驻留巨噬细胞在脂质过载时转为促炎表型，直接导致心肌细胞凋亡（参考文献97）。

3. 骨髓与脾脏是免疫细胞的重要来源
- 骨髓造血：心力衰竭时，交感神经激活和细胞因子（如CCL2）释放促进骨髓单核细胞和中性粒细胞生成，加剧心肌炎症（参考文献122-133）。
- 脾脏髓外造血：心肌梗死中，损伤相关分子模式（DAMPs）激活脾脏释放髓系细胞，初期促进修复，但长期导致慢性炎症（参考文献162-170）。
*证据*：脾切除术后小鼠显示心力衰竭进展减缓（参考文献169）；临床影像学（如18F-FDG PET）证实脾脏代谢活性与心力衰竭严重程度相关（参考文献185）。

4. 靶向免疫代谢的治疗策略面临挑战与机遇
- 现有疗法的局限性：抗TNF-α药物（如依那西普）因剂量依赖的双向效应（抑制保护性TNF受体2）在临床试验中失败（参考文献213-220）。
- 新兴靶点：
- SGLT2抑制剂：通过抑制NLRP3炎症小体和调节脂肪酸代谢，改善心脏功能（参考文献240-244）。
- NAD+补充剂：提升线粒体功能，减少心肌细胞氧化应激（参考文献246）。
- IL-1β拮抗剂（如卡那单抗）：在CANTOS试验中降低HF住院率，但需患者分层（如CRP水平）（参考文献235-237）。

意义与价值
本文的价值在于：
1. 理论层面：阐明了免疫代谢在心力衰竭中的动态调控网络，提出“代谢-炎症-纤维化”轴是疾病进展的核心。
2. 临床转化：强调了非侵入性影像技术（如CXCR4靶向PET）对患者分层的重要性，并为个体化免疫调节治疗提供路线图。
3. 未来方向：需探索肠道菌群代谢物（如短链脂肪酸）和表观遗传调控（如组蛋白乙酰化）在心力衰竭中的作用（参考文献69, 254）。

亮点
- 跨学科整合：结合代谢组学、单细胞测序和分子影像学，揭示细胞特异性代谢通路。
- 转化医学视角：从机制到临床试验的系统性评述，尤其关注靶向治疗的失败案例与改进策略。
- 纪念意义：本文献给已故学者Ioanna Andreadou（1965–2025），她在免疫代谢领域的贡献为研究奠定了基础。

（注：全文术语首次出现时标注英文，如“免疫代谢（immunometabolism）”；作者名与期刊名保留原文。）