作者及出版信息
本综述的作者为David C. Fajgenbaum博士和Carl H. June博士，均来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院。Fajgenbaum博士任职于转化医学与人类遗传学部、细胞因子风暴治疗与实验室中心；June博士任职于细胞免疫治疗中心及帕克癌症免疫治疗研究所。该综述发表于2020年12月3日的 The New England Journal of Medicine ( N Engl J Med ) 上。
核心主题与定义
本文是一篇关于“细胞因子风暴”（Cytokine Storm）的权威综述。文章的核心贡献在于，鉴于当时全球范围内对细胞因子风暴缺乏统一认知的现状，作者提出了一个统一的三项诊断标准：第一，循环系统中细胞因子水平升高；第二，出现急性全身性炎症症状；第三，继发于炎症的器官功能障碍（通常为肾脏、肝脏或肺部），这种功能障碍要么超出了对病原体正常应答的范畴（当存在病原体时），要么是任何由细胞因子驱动的器官功能障碍（当不存在病原体时）。若使用细胞因子中和疗法或抗炎药物能改善预后，则进一步支持将疾病归类为细胞因子风暴。此定义的提出，旨在为临床医生提供一个概念性框架和必要的评估工具。
病理生理学特征
文章深入探讨了细胞因子风暴的病理生理学机制，指出其核心是免疫系统过度活化导致的“附带损伤”。正常情况下，免疫系统需要平衡足够的细胞因子以清除病原体，同时避免过度的炎症反应。作者将驱动细胞因子风暴的免疫过度活化归为三类：一是不恰当的触发或危险感知，即在无病原体情况下启动反应（如遗传性疾病或特发性多中心Castleman病）；二是不恰当或无效的反应强度，涉及效应免疫细胞过度激活（如嵌合抗原受体[CAR] T细胞疗法引发的细胞因子风暴）、压倒性的病原体负荷（如脓毒症）或不受控制的感染（如EB病毒相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症[HLH]）；三是未能终止免疫反应并恢复稳态（如原发性HLH）。在这些状态下，旨在防止过度炎症的负反馈机制失效。
在涉及的免疫细胞方面，先天免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）发挥着关键作用。巨噬细胞活化后分泌大量细胞因子，可导致严重组织损伤乃至器官衰竭，骨髓活检中常见的噬血细胞现象即与此相关。干扰素-γ可诱导巨噬细胞的噬血作用，导致血细胞减少。NK细胞的溶细胞功能在某些细胞因子风暴中减弱，可能与白细胞介素-6（IL-6）水平过高抑制其功能有关。适应性免疫方面，文章重点阐述了T细胞亚群的作用。1型辅助性T细胞和细胞毒性T淋巴细胞产生的干扰素-γ是强效的巨噬细胞激活剂，其过度应答常发生在细胞因子风暴中。细胞毒性T淋巴细胞杀伤功能受损会导致T细胞持续活化，从而引发炎症级联反应。
细胞因子网络极为复杂，干扰素-γ、白细胞介素-1（IL-1）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素-18（IL-18）是其中被认为具有核心免疫病理作用的细胞因子。文章详细阐述了IL-6的经典顺式信号和反式信号两大信号通路，指出在细胞因子风暴中，高浓度的IL-6可通过反式信号通路激活不表达膜结合型IL-6受体的细胞（如内皮细胞），导致血管通透性增加、低血压和肺功能障碍。此外，文章还探讨了趋化因子、抗炎细胞因子（如IL-10）、补体蛋白等在风暴中的作用。
临床病因与不同亚型的治疗策略
综述将细胞因子风暴的病因分为四类，并详述了各自的病理驱动因素和治疗策略。
医源性因素：CAR T细胞疗法是典型的医源性触发因素。高度活化的CAR T细胞启动了风暴，但随后的研究表明，巨噬细胞释放的细胞因子才是导致风暴严重性的关键介质，且可通过阻断IL-6和IL-1来逆转。因此，靶向IL-6受体的托珠单抗（tocilizumab）和直接中和IL-6的西妥昔单抗（siltuximab）在CAR T细胞疗法引发的细胞因子风暴中效果显著。其他T细胞衔接免疫疗法（如blinatumomab）、基因疗法和心脏搭桥手术等也可引起细胞因子风暴。
病原体诱导因素：这是最常见的触发因素，包括细菌感染（如脓毒症）、病毒感染（如EB病毒、HHV-8、流感病毒、SARS-CoV-2）。脓毒症相关的细胞因子风暴难以区分是保护性反应还是病理性反应，抗生素是主要治疗方法，单靶点细胞因子阻断剂在临床试验中效果多不理想，但事后分析提示铁蛋白水平升高的亚组患者可能受益。EB病毒驱动的HLH相关细胞因子风暴揭示了遗传易感性（如穿孔素基因突变）的关键作用，患者因无法有效清除感染而导致T细胞持续活化。治疗此类风暴，除了抗病毒，还涉及环孢素抑制T细胞和抗IL-6受体抗体等。HHV-8相关的多中心Castleman病揭示了另一个独特机制：病毒感染的浆母细胞过量产生人源和病毒源IL-6，驱动风暴。B细胞耗竭疗法（如利妥昔单抗）因能清除病毒库而非常有效。
单基因或自身免疫因素：此类包括原发性HLH和多种自身炎症性疾病。原发性HLH由调控颗粒介导细胞毒性的基因发生常染色体隐性突变引起，干扰素-γ是核心驱动因子。最近获批的抗干扰素-γ单克隆抗体依马帕鲁单抗（emapalumab）可作为根治性异体干细胞移植前的桥接治疗。特发性多中心Castleman病（iMCD）是病因未知的细胞因子风暴疾病，IL-6是其关键驱动因子之一，即便如此，仍有部分患者对IL-6阻断疗法不应答，提示存在其他驱动机制（如mTORC1通路活化），指导了西罗莫司等靶向药物的应用。
COVID-19相关因素：文章特别讨论了当时备受关注的COVID-19相关细胞因子风暴。新冠重症患者表现出噬血现象、细胞因子水平升高以及对免疫抑制剂（如地塞米松）的阳性反应，提示细胞因子风暴参与了其病理过程。然而，其独特之处在于：首先，病毒清除与炎症抑制之间存在治疗矛盾，过早免疫抑制可能导致病毒清除障碍；其次，肺部作为原发感染灶可能影响局部免疫反应；第三，淋巴细胞减少症是重症COVID-19的标志，这与其他类型细胞因子风暴不同；第四，血栓栓塞事件更为频发。一项随机对照试验表明，糖皮质激素可降低需要吸氧的、以C反应蛋白升高为特征的极重症患者的死亡率，但对轻症患者可能有害，这支持了免疫抑制的时机和患者亚群选择至关重要的观点。
治疗总则与未来展望
文章最后总结了治疗细胞因子风暴的总体策略：支持性护理维持器官功能、控制基础疾病并清除异常免疫激活的触发因素、进行靶向免疫调节或非特异性免疫抑制以限制激活免疫系统的附带损伤。作者强调了跨疾病研究的必要性，即寻找可用于多种细胞因子风暴疾病的药物，并发展精确诊断手段以筛选出适合特定治疗的患者。鉴于JAK-STAT信号通路是多种细胞因子受体的共用下游通路，JAK抑制剂成为一个有前景的靶点。同时，文章提醒，中和一种高水平细胞因子并非总是有效，反之亦然；且所有靶向疗法均有特定风险，在经验性治疗时必须进行监测和预防。最后，作者展望，随着“多组学”技术和免疫调节疗法的进步，以及对跨病种合作的重视，细胞因子风暴的治疗结局有望持续改善。