类型b

本文是一篇发表于《自然综述·临床肿瘤学》（Nature Reviews Clinical Oncology）期刊上的综述文章，由来自美国德克萨斯大学西南医学中心（UT Southwestern Medical Center）的Daolin Tang和Rui Kang，以及法国巴黎西岱大学等机构的Guido Kroemer共同撰写。文章聚焦于金属铜在癌症发生与发展中的双重作用，系统性地阐述了“铜增生”（cuproplasia）——即铜依赖的细胞生长与增殖——和“铜死亡”（cuproptosis）——一种由线粒体内过量铜离子触发的、伴随蛋白毒性应激的细胞死亡新形式——的分子机制，并深入探讨了基于这两种过程靶向治疗癌症的潜力与最新临床进展。

铜稳态与癌症的复杂关联 文章开篇即强调了铜作为一种必需微量元素的生理重要性。铜在氧化还原反应、酶促功能、线粒体呼吸、铁代谢、自噬及免疫调节等众多生物学过程中扮演关键角色。维持铜离子稳态至关重要，因为铜的缺乏或过量均会对细胞造成损害。一个引人注目的现象是，在许多类型的癌症（如乳腺癌、肺癌、消化道癌等）中，肿瘤组织或患者血液中的铜水平常常升高。然而，铜在癌症中的作用是复杂的，具有两面性：一方面，它是癌细胞增殖所必需的，这一概念被定义为“铜增生”；另一方面，过量的铜又可以诱导细胞死亡，特别是最近被明确的一种线粒体通路——即“铜死亡”。本文旨在梳理铜代谢、铜增生与铜死亡的分子机制研究进展，并评估其作为癌症治疗新靶点的转化前景。

详述铜代谢的调控网络 文章首先构建了一个关于人体铜代谢的清晰框架。膳食中的二价铜（Cu²⁺）需被位于小肠细胞表面的金属还原酶（如STEAP家族）还原为一价铜（Cu⁺），才能通过铜转运蛋白1（SLC31A1/CTR1）等被吸收。进入血液循环后，铜主要与白蛋白和铜蓝蛋白（ceruloplasmin）结合，运输至肝脏，再分布至全身。约95%的血浆铜与铜蓝蛋白结合。细胞内，铜离子被一系列伴侣蛋白精准递送至不同细胞器，执行特定功能。例如，抗氧化剂1铜伴侣蛋白（ATOX1）将铜运至高尔基体，供铜转运ATP酶（ATP7A/B）使用；铜伴侣超氧化物歧化酶（CCS）将铜递送给超氧化物歧化酶1（SOD1），以清除活性氧；细胞色素C氧化酶铜伴侣蛋白（COX17）则将铜转运至线粒体，插入细胞色素C氧化酶亚基（MT-CO1/2），这对线粒体呼吸和ATP产生至关重要。为防止游离铜离子产生毒性，细胞利用金属硫蛋白（metallothioneins）和谷胱甘肽（GSH）对其进行螯合。当细胞内铜水平过高时，ATP7A和ATP7B会从高尔基体转位至细胞膜，将多余的铜泵出细胞，这是维持铜稳态的关键出口。文章特别指出，在多种癌症中，SLC31A1的表达上调以增加铜摄取，而ATP7A/B的高表达则与癌细胞对过量铜的耐受（抵抗铜死亡）以及对铂类化疗药物的耐药性相关。

铜增生（Cuproplasia）：驱动肿瘤生长的多面手 “铜增生”被定义为铜依赖的细胞生长、增殖，包括增生、化生和肿瘤形成。文章详细列举了铜促进肿瘤发生发展的多重机制。首先，作为线粒体呼吸链关键酶的辅因子，铜对于满足癌细胞高能量需求至关重要。其次，铜能激活多个关键的致癌信号通路：它是MEK1/2激酶的辅因子，增强其对ERK的磷酸化，从而激活RAS-RAF-MEK-ERK通路；它能结合并激活PDK1，进而促进PI3K-AKT-mTOR通路；它还是自噬启动激酶ULK1/2的辅因子，可促进自噬以支持癌细胞存活。第三，铜能增强转录因子活性，如通过未知机制增强缺氧诱导因子1α（HIF1α）的转录活性，并可通过诱导氧化应激激活核因子κB（NF-κB）通路，从而促进血管生成、炎症和转移相关基因的表达。第四，铜依赖性酶，如赖氨酰氧化酶（LOX）及其同源物（LOXL），通过催化细胞外基质蛋白交联，促进肿瘤侵袭和转移。第五，最新研究表明，铜还能通过STAT3依赖的途径上调程序性死亡配体1（PD-L1）的表达，或抑制其泛素-蛋白酶体降解，从而促进肿瘤免疫逃逸。在肝癌模型中，癌细胞分泌的LOXL4可被巨噬细胞摄取，以干扰素和STAT3依赖的方式诱导PD-L1表达，抑制CD8⁺ T细胞功能。这些发现共同描绘了铜如何通过影响能量代谢、信号转导、转录调控、细胞外基质重塑和免疫微环境等多方面，全面驱动癌症的标志性特征。

铜死亡（Cuproptosis）：一种独特的线粒体程序性死亡 与铜增生的促癌作用相反，“铜死亡”代表了一种铜过载诱导的肿瘤抑制机制。文章重点阐述了这一新发现的细胞死亡形式的独特机制。铜死亡的核心场所是线粒体。铜离子载体（如Elesclomol）将细胞外的Cu²⁺运入线粒体，在线粒体内被铁氧还蛋白1（ferredoxin 1， FDX1）还原为更具反应性的Cu⁺。过量的线粒体Cu⁺会引发线粒体蛋白毒性应激，具体表现为两个关键事件：一是直接结合并导致脂酰化修饰的蛋白（特别是三羧酸循环关键酶二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶DLAT）发生异常聚集；二是（通过未知机制）破坏铁硫簇（Fe-S cluster）蛋白的稳定性。FDX1不仅是Cu²⁺的还原者，还直接调控蛋白脂酰化过程，通过结合脂酸合成酶（LIAS）促进其活性。因此，FDX1是铜死亡的核心调控因子，其敲除可完全消除蛋白脂酰化并阻断铜死亡。文章指出，铜死亡与传统的活性氧介导的铜毒性不同，它更依赖于线粒体代谢状态。高糖酵解水平（如缺氧条件下）会降低细胞对铜死亡的敏感性，而抑制糖酵解（如使用衣康酸衍生物）则可增强铜死亡。这表明肿瘤细胞的代谢重编程可能影响其对铜死亡诱导疗法的反应。此外，文章也提到铜死亡与另一种金属依赖性细胞死亡——铁死亡（ferroptosis）之间存在复杂联系，铜离子可通过多种途径（如诱导GPX4降解、通过FDX1影响铁代谢等）促进铁死亡，这为联合靶向治疗提供了思路。

铜相关基因的临床关联与预后价值 基于癌症基因组图谱（TCGA）等公共数据库的多组学分析表明，铜增生和铜死亡相关基因的表达与多种癌症患者的预后、免疫微环境特征及治疗反应密切相关。例如，铜摄取蛋白SLC31A1在许多癌症中因启动子低甲基化而上调，其高表达与乳腺癌、宫颈癌等多种癌症患者的不良总生存期相关，并与肿瘤内免疫抑制性细胞浸润及免疫检查点分子（如PD-L1）表达升高有关。相反，铜死亡关键基因FDX1在子宫内膜癌和肝癌中的高表达，则与更好的预后、更高的CD8⁺ T细胞浸润以及更少的免疫抑制特征相关，提示FDX1依赖性铜死亡可能增强抗肿瘤免疫。然而，这种关联具有癌症类型特异性，例如另一铜死亡相关基因DLAT在肝癌中高表达预示不良预后，但在肾透明细胞癌中低表达却与更晚期疾病和更差预后相关。这些生物信息学研究提示，基于铜相关基因的分子分型可能具有预测预后和指导个性化治疗的潜力，但也强调了未来需要更多实验和临床数据来验证这些关联的生物学和临床意义。

靶向铜增生与铜死亡的治疗策略 文章最后系统梳理了基于铜代谢的抗癌治疗策略，主要分为两大类：利用铜螯合剂抑制铜增生，以及利用铜离子载体诱导铜死亡。 第一，铜螯合剂：这类药物通过降低生物可利用铜的水平来抑制铜增生。经典的药物如D-青霉胺（用于治疗威尔逊病）和四硫钼酸铵（tetrathiomolybdate），已在临床前模型中显示出抑制肿瘤生长、血管生成和转移的效果。它们通过剥夺癌细胞增殖所需的铜，影响MEK信号、线粒体呼吸和LOX活性等过程。临床研究方面，四硫钼酸铵作为辅助治疗在高风险乳腺癌患者中显示出改善无事件生存期的潜力，且耐受性良好。此外，铜螯合剂可与化疗、放疗或免疫治疗联合使用。例如，三乙烯四胺（trientine）与卡铂联合用于铂耐药卵巢癌的早期临床试验显示了初步疗效和可耐受的安全性。铜螯合剂还能通过降低HIF-1α活性和“正常化”肿瘤细胞外基质，可能增强抗血管生成药物和免疫检查点抑制剂的效果。 第二，铜离子载体：这类药物将铜离子带入细胞（特别是线粒体），诱导铜死亡或其他形式的细胞死亡（如凋亡、铁死亡）。双硫仑（Disulfiram）是一种老药，其与铜形成的复合物（DSF-Cu）能通过抑制ALDH、靶向p97-NPL4复合物等多种机制杀死癌细胞，包括诱导铜死亡。回顾性研究和早期临床试验提示DSF-Cu可能对某些癌症（如非小细胞肺癌）有疗效，但后期临床试验（如用于胶质母细胞瘤）结果未达主要终点，疗效有待进一步验证。另一种铜离子载体Elesclomol在临床试验中经历起伏。与紫杉醇联用治疗黑色素瘤的II期试验显示了无进展生存期的显著改善，但在III期试验中未达到主要终点；亚组分析提示基线乳酸脱氢酶正常的患者可能获益，这再次将疗效与代谢状态联系起来。临床前研究证明，Elesclomol诱导的铜死亡可以克服某些化疗耐药（如肾癌中对舒尼替尼的耐药），并可能与免疫检查点抑制剂产生协同作用。 文章最后提出个性化治疗的展望。例如，携带ARID1A突变的肝癌细胞因依赖三羧酸循环而对Elesclomol敏感；SIRT2抑制剂可通过增强FDX1表达来促进铜死亡。未来，根据肿瘤的铜代谢特征、相关基因表达谱和特定突变状态来选择患者，将是实现精准靶向铜通路治疗的关键。

综述的意义与价值 本综述的重要意义在于，它系统性地整合并概念化了铜在癌症中“促生”与“促死”的二元对立角色，明确了“铜增生”和“铜死亡”这两个核心术语及其分子框架。这不仅深化了我们对金属离子在肿瘤生物学中作用的理解，更开辟了一个名为“转化金属癌症研究”的快速扩张领域。文章将基础生物学发现与临床转化前景紧密结合，详细梳理了从铜代谢的基础机制到现有靶向药物（螯合剂与离子载体）的临床研究数据，为研究人员和临床医生提供了一个全面的路线图。它既指出了基于铜代谢治疗策略的巨大潜力（如与现有疗法的协同、克服耐药、调节肿瘤免疫微环境），也诚实地指出了当前面临的挑战（如临床试验结果的复杂性、疗效的生物标志物不明确、潜在的神经毒性等）。这篇综述为未来开发更有效、更精准的以铜为靶点的抗癌疗法奠定了坚实的理论基础，并指明了重要的研究方向。