浙江大学医学院附属第二医院内分泌科的Chao Zheng团队于2025年在《Advanced Science》期刊发表了题为”The novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide attenuates colon cancer development by regulating glucose metabolism”的研究论文。这项原创性研究揭示了糖尿病治疗药物tirzepatide（TZP）通过调控葡萄糖代谢抑制结直肠癌（CRC）发展的新机制。

学术背景 结直肠癌是全球癌症死亡的主要原因之一，而糖尿病是CRC的公认危险因素。2型糖尿病（T2DM）可使CRC发病风险增加27%。两者共享年龄、肥胖等风险因素，但具体的生物学联系尚未明确。TZP是一种新型的GIP/GLP-1受体双重激动剂，用于T2DM治疗。虽然GLP-1受体激动剂已被报道具有协同抗肿瘤特性，但TZP在癌症治疗中的潜力尚未明确。鉴于Warburg效应（即肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先通过糖酵解获取能量）在肿瘤进展中的关键作用，本研究旨在探索TZP是否通过调节葡萄糖代谢抑制CRC发展。

研究流程 1. 体外实验验证抗肿瘤效应 - 使用不同浓度TZP（5-50μM）处理MC38、HCT116和RKO等CRC细胞系 - 通过CCK-8法检测细胞增殖，Transwell和伤口愈合实验评估迁移能力 - 流式细胞术和TUNEL染色检测细胞凋亡 - 特别设计高糖（33mM）和正常葡萄糖（2mM）条件下的对比实验

1. 体内动物模型构建

• 建立三种小鼠模型：STZ诱导的1型糖尿病（T1DM）模型、高脂饮食联合STZ诱导的T2DM模型，以及非糖尿病模型
• 采用两种肿瘤植入方式：原位移植（MC38-luc细胞）和皮下移植（MC38细胞）
• 每日腹腔注射TZP（50nmol/kg）持续3周
• 使用小动物活体成像系统监测肿瘤生长

1. 空间代谢组学分析

• 采用基质辅助激光解吸电离质谱成像（MALDI-MSI）技术
• 分辨率为50μm，质量范围m/z 50-1300Da
• 分析肿瘤组织、上皮组织和肌肉组织中541种代谢物的空间分布
• 通过KEGG通路分析鉴定关键代谢途径

1. 糖代谢机制研究

• 使用Seahorse XF96分析仪检测糖酵解速率（ECAR）
• 测定丙酮酸、乳酸产量和葡萄糖摄取量
• 稳定同位素示踪（[U-13C6]葡萄糖）追踪TCA循环中间体
• ELISA检测PFKFB3和PFK-1酶活性
• Western blot分析HIF-1α、PFKFB3和PFK-1蛋白表达

1. PDX模型验证

• 将手术切除的人CRC组织移植到NCG小鼠
• TZP治疗9天后评估肿瘤体积和重量
• 免疫组化检测HIF-1α、PFKFB3和PFK-1表达

主要结果 1. 抗肿瘤效应验证 - TZP以浓度依赖性方式抑制CRC细胞增殖（IC50≈25μM），50μM时凋亡率增加3.2倍 - 在高糖和正常血糖条件下均显示出显著抑制效果（p<0.01） - 在T1DM和T2DM小鼠模型中，TZP使肿瘤体积减少62-68%（p<0.001） - PDX模型中肿瘤重量降低57%（p<0.01）

1. 代谢重编程机制

• 空间代谢组学显示TZP处理组肿瘤区域葡萄糖代谢物减少85%以上
• 关键发现：磷酸烯醇式丙酮酸（PEP）下降76%，2,6-β-δ-果聚糖下降82%
• Seahorse分析显示基础糖酵解和最大糖酵解能力分别降低67%和73%
• [13C6]葡萄糖标记显示TCA循环中间体减少54-61%

1. 分子机制解析

• TZP使HIF-1α蛋白半衰期从45分钟缩短至18分钟
• 泛素化实验显示TZP使HIF-1α泛素化水平增加3.1倍
• PFKFB3 mRNA表达下降72%，PFK-1活性降低65%
• 免疫荧光证实TZP阻断HIF-1α核转位（核定位减少81%）

1. 协同治疗潜力

• TZP与奥沙利铂联用使MC38细胞存活率进一步降低38%
• 与5-FU联合使用时，CT26细胞凋亡增加2.7倍

结论与价值 本研究首次阐明TZP通过以下机制发挥抗CRC作用： 1. 通过促进HIF-1α泛素化降解，抑制PFKFB3-PFK-1轴 2. 双重抑制糖酵解和TCA循环，导致肿瘤细胞能量危机 3. 该效应不依赖于血糖调节，在糖尿病和非糖尿病模型中均有效

研究亮点 1. 创新性发现糖尿病治疗药物的抗肿瘤新用途 2. 首次采用空间代谢组学技术解析TZP的代谢调控网络 3. 阐明HIF-1α/PFKFB3轴在TZP抗肿瘤中的核心作用 4. 在三种动物模型中验证疗效，证据链完整

应用前景 1. 为糖尿病合并CRC患者提供潜在的双效治疗方案 2. 为代谢干预抗癌策略提供新靶点（PFKFB3） 3. 支持TZP作为化疗增敏剂的临床开发价值

该研究获得国家自然科学基金（82100862、82370817）和浙江省自然科学基金（LY22H070001）资助。实验数据已存档，可根据合理要求从通讯作者处获取。