关于免疫检查点抑制剂作为新辅助和辅助治疗在dMMR/MSI-H结直肠癌和胃癌中长期生存的一项多中心回顾性研究

一、研究概述

本研究由北京大学肿瘤医院的沈琳（Lin Shen）、彭智（Zhi Peng）及李健（Jian Li）作为通讯作者，联合Wang Z、Cheng S、Yao Y等多位来自中国17个医疗中心的研究者共同完成。该原创研究成果于2024年7月5日正式发表在国际知名肿瘤免疫学期刊《Cancer Immunology, Immunotherapy》上。

二、研究背景

微卫星高度不稳定性（Microsatellite Instability-High, MSI-H）或错配修复缺陷（Deficiency of Mismatch Repair, dMMR）是胃肠道恶性肿瘤中一个特殊的分子亚型，约占所有胃肠道肿瘤的15%至20%。由于错配修复功能的缺失，这类肿瘤具有极高的肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden, TMB）和丰富的肿瘤浸润淋巴细胞，这一生物学特征使其对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）异常敏感。在无法切除或转移性的dMMR/MSI-H胃癌及结直肠癌中，ICIs已成为标准治疗方案。

然而，尽管ICIs在晚期姑息治疗中展现了卓越疗效，其在围手术期的应用价值，尤其是新辅助和辅助治疗场景下的长期生存获益，尚缺乏充分的循证医学证据。此前的小样本前瞻性研究已证实新辅助免疫治疗可带来较高的病理学完全缓解（Pathologically Complete Response, pCR）率，但高pCR率能否转化为最终的生存获益仍不明确。在辅助治疗方面，传统化疗对dMMR/MSI-H胃癌效果甚微，且仍有20%至25%的III期dMMR/MSI-H结直肠癌患者会在辅助化疗后复发，而在中国临床实践中，已有部分患者在充分知情后选择接受辅助免疫治疗，但其生存数据从未被报道过。基于以上巨大的临床未被满足的需求，本研究旨在通过回顾性分析，系统评估新辅助和辅助免疫治疗在dMMR/MSI-H结直肠癌和胃癌中的长期生存结局。

三、研究流程与方法

本研究为一项回顾性、多中心研究，纳入了来自一项前瞻性观察性真实世界研究（NCT04640103）的85例患者，以及从17个医疗中心电子病历系统中检索出的另外87例患者，最终共172例符合条件的dMMR/MSI-H结直肠癌或胃癌患者被纳入最终疗效分析。 研究的核心工作流程包含以下几个关键环节： 1. 研究对象筛选与分组：患者被严格划分为两组。新辅助队列（Neoadjuvant Cohort, NAC）共纳入124例患者，入组标准为已接受至少一剂ICIs（伴或不伴化疗或靶向药）作为新辅助治疗的患者；辅助队列（Adjuvant Cohort, AC）共纳入48例患者，入组标准为未接受任何新辅助治疗、但术后接受了至少一剂辅助ICIs治疗的患者。尤为值得注意的是，本研究允许纳入IV期患者，但前提是其所有肿瘤病灶均被评估为可根治性切除。在dMMR的状态确认上，研究者采用了免疫组化（IHC）、聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）等标准方法，并采取了严谨的排除逻辑：纳入pMMR但PCR/NGS确认为MSI-H的患者，排除dMMR但微卫星稳定（Microsatellite Stability, MSS）的患者。 2. 治疗实施与评估方案：新辅助队列患者在治疗开始后每6至8周接受一次影像学评估，包括胸腹盆CT，必要时进行盆腹腔核磁共振（MRI）。手术时机及术后辅助治疗策略由主治医生决定。术后或达到临床完全缓解（Clinical Complete Response, cCR）后的患者则按照当地临床指南进行规律随访，随访终点为任何原因导致的死亡。新辅助治疗持续时间定义为从首剂新辅助治疗至手术（或达到cCR而未手术者至cCR，或未达cCR且未手术者至末次治疗）的时间；辅助治疗持续时间定义为首剂辅助治疗至末次治疗的时间。 3. 疗效评估指标：主要疗效结局指标包括新辅助队列的最佳影像学缓解、手术患者的pCR率、以及全组患者的无病生存期（Disease-Free Survival, DFS）和总生存期（Overall Survival, OS）。DFS的定义严谨地限定为从手术或达到cCR之日算起，至死亡或疾病复发的时间；OS则针对不同队列有所区别，新辅助队列从首剂新辅助治疗算起，辅助队列则从手术日算起，均至死亡或末次已知存活日期结束。 4. 统计分析方法：研究使用SPSS 26.0和GraphPad Prism 9.5.1软件进行数据处理和生存曲线绘制。通过卡方检验或Fisher精确检验比较分类变量，并构建二元Logistic回归模型来探寻影响新辅助队列pCR率的独立预后因素，生存率则通过生命表分析法进行估算。

四、主要研究结果

截至2024年4月10日数据截止，研究获得了一系列具有重要临床意义的结果。 在新辅助队列中，结直肠癌和胃癌患者的中位随访时间分别达到29.4个月和33.0个月，这是迄今为止该领域报道的最长随访期。在疗效方面，新辅助治疗使结直肠癌和胃癌分别获得了75.7%和55.4%的客观缓解率，以及20.0%和3.6%的cCR率。在99例接受原发灶切除术的患者中，结直肠癌的pCR率高达73.4%，胃癌也达到了47.7%。通过多因素Logistic回归分析发现，癌症类型是唯一与pCR率显著且独立相关的因素。尤为重要的是，本研究的生存数据极其令人鼓舞：结直肠癌患者的3年DFS率和OS率分别高达96%和100%；胃癌患者的3年DFS率和OS率也分别达到了84%和93%。虽然统计学差异不显著，但达到pCR的患者在DFS和OS上均表现出优于非pCR患者的趋势，这一趋势在胃癌中更为明显。 在辅助队列中，中位随访时间更长，结直肠癌和胃癌分别为35.5个月和40.4个月。研究发现，结直肠癌患者的3年DFS率和OS率分别为94%和100%；胃癌患者的3年DFS率和OS率分别为92%和96%。这一数据不仅首次为辅助免疫治疗在此类人群中的应用提供了生存证据，且数值上远优于传统化疗时代的历史数据。 研究还对复发患者进行了深入剖析。新辅助和辅助队列中共7例患者出现远处转移复发。其中有2例胃癌患者在治疗后出现了MMR/MSI状态的转变，由治疗前的dMMR/MSI-H转变为治疗后的pMMR/MSS，这为免疫治疗耐药机制中的“肿瘤异质性筛选”理论提供了临床证据。在针对这7例复发患者的后续治疗中，4例接受了PD-1与CTLA-4的双重免疫阻断（伴或不伴化疗及靶向药）再挑战治疗，结果显示3例达到部分缓解，1例出现疾病进展，证实了强化免疫再挑战策略的有效性。

五、研究结论与价值

本研究的结论明确指出，在dMMR/MSI-H结直肠癌和胃癌患者中，无论是新辅助还是辅助应用ICIs，均与令人期待的长期DFS和OS改善相关联。这一结论的科学价值在于，它首次以迄今为止最长的随访时间（长达近三年）证实了新辅助免疫治疗的高pCR率确实能够转化为切实的生存获益，终结了此前关于pCR能否替代生存终点作为疗效指标的争论。其应用价值则更为深远，为临床实践提供了有力的决策支持：对于局部进展期甚至可切除的IV期dMMR/MSI-H胃肠道肿瘤患者，新辅助免疫治疗应被视为一种能够带来长期生存甚至可能根治希望的重要策略。同时，该研究首次报道了辅助免疫治疗在该人群中的生存数据，为无法在术前接受免疫治疗的术后患者提供一个潜在的、优于传统化疗的全新治疗选项。研究还强调了MMR/MSI状态的动态监测在预测耐药和复发中的重要性，并为免疫耐药后的再挑战治疗策略提供了依据。

六、研究亮点

本研究的亮点体现在多个维度。首先，其最长随访期填补了该领域长期生存数据的空白，使证据链更加完整可靠。其次，研究设计贴合真实世界临床实践，不仅有前瞻性研究队列的严谨数据，也整合了回顾性数据，治疗模式上涵盖了单药、双免疫联合、免疫联合化疗等多种方案，反映了中国临床的实际决策过程。最后，研究对少数复发案例进行了深刻的机制性分析和治疗应答观察，从MMR/MSI状态转变揭示了免疫逃逸的潜在机制，并验证了强化免疫再挑战的临床可行性，为进一步的精准治疗研究指明了方向。研究者也坦承了该研究的局限性，主要是回顾性研究带来的选择偏倚和异质性，以及辅助治疗组样本量较小，因此其结果有待于更大样本的前瞻性随机临床试验来最终验证。