本文是Yu Zhou、Xueying Zhao、Mulan Li、Ying Liu、Yixuan Wu、Mingde Fan、Shanchen Cai、Wenfu Zheng和Le Wang等学者联合撰写的综述文章，发表于 *Journal of Nanobiotechnology*（2026年）第24卷，文章编号195。通讯作者为Wenfu Zheng（国家纳米科学中心）和Le Wang（江西中医药大学）。文章系统回顾了植物源性外泌体（plant-derived exosomes, PDEs）作为新兴癌症治疗递送平台的研究进展，涵盖其来源分类、提取方法、抗肿瘤机制及在不同癌种中的应用前景。
一、学术背景与研究目的
癌症是全球第二大死亡原因。据GLOBOCAN 2024统计，2022年全球约有2000万新发癌症病例，导致约970万例癌症相关死亡。尽管手术切除仍是癌症治疗的主要手段，但许多患者确诊时已处于中晚期并伴有转移，使得手术难以实施或术后复发风险高。化疗虽广泛用于晚期癌症，却面临药物非选择性分布、对正常组织毒性大以及肿瘤细胞产生耐药性等限制。因此，开发能够增强肿瘤靶向性、提高治疗精准度并克服耐药的新型策略成为精准医学发展的关键挑战。
外泌体是由多泡体分泌、直径约30–150 nm的细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs），可由植物细胞和哺乳动物细胞产生。植物源性外泌体与植物源性囊泡（PDVs）、植物源性细胞外囊泡（PDEVs）、植物源性纳米囊泡（PDNVs）及外泌体样纳米颗粒（ELNs）等术语在概念上高度重叠。PDEs最早于1967年在胡萝卜细胞中被观察到。与哺乳动物源性外泌体（MDEs）相比，PDEs具有来源广泛、免疫原性低、毒性小、可口服且生物相容性好等优势。特别是中药植物来源的外泌体（TCM-PDEs）不仅可作为载体，还具备内在治疗活性，能够调节肿瘤微环境中的免疫抑制和炎症反应。本文旨在全面总结PDEs在癌症治疗中的分类、提取方法、抗肿瘤机制及治疗应用，并提出临床转化的挑战与未来方向。
二、PDEs的来源、分类与优势
PDEs的主要来源可分为三类：食用水果和蔬菜、中药植物以及其他植物。食用水果中，柑橘类（如柠檬、葡萄柚）、浆果类（如蓝莓、樱桃）、瓜类（如西瓜）和核果类（如石榴、苹果）均可提取外泌体。蔬菜来源按植物部位分为根（胡萝卜、甜菜）、茎（洋葱、大蒜）、叶（卷心菜、芹菜）、花（西兰花、韭菜花）和谷物类（番茄、黄瓜、苦瓜）。不同来源的PDEs在粒径、形态和蛋白含量上存在差异。例如，蓝莓外泌体平均粒径为88.2±7.7 nm，呈球形；樱桃外泌体的蛋白含量约为蓝莓的六倍；西瓜外泌体在肿瘤区域具有高摄取率并发挥miR146a的抗血管生成作用。
中药植物外泌体因其保留了原植物的药理活性而受到特别关注。温性药物如人参、苍术、生姜、三七产生的外泌体可抑制黑色素瘤生长、调节巨噬细胞M2向M1极化、减轻炎症并调节小胶质细胞极化。凉性药物如天冬、鸦胆子、鱼腥草、蒲公英产生的外泌体则可抑制肝癌细胞生长、抗血管生成、抗病毒及抑制全身炎症反应。TCM-PDEs含有超过90%的植物活性成分，其磷脂双分子层保护内容物免于降解，并显著提高生物利用度。此外，PDEs携带的miRNA可被人体细胞吸收并直接调控人类基因表达，实现跨物种调控。与合成脂质体相比，PDEs制备成本低、生物相容性更好、靶向性更强；与MDEs相比，PDEs可大规模生产、储存条件宽松、免疫原性低且无动物源性病原体传播风险。
三、PDEs的提取与分离方法
PDEs的分离方法主要基于其理化性质（尺寸、密度、表面电荷、溶解度等），包括五种主要策略。第一类为密度法：超速离心是“金标准”，通过差速离心依次去除细胞碎片、微囊泡，最终沉淀外泌体。该方法产量高但耗时长且设备要求高。蔗糖密度梯度离心可提高纯度并分离外泌体亚群，但操作复杂。第二类为尺寸和分子量法：超滤法利用不同孔径滤膜分离外泌体，成本低、速度快，但可能造成囊泡结构变形。尺寸排阻色谱法（SEC）通过多孔固定相按水动力学体积分离，可获得高纯度外泌体，且操作简便、重复性好。卷心菜外泌体即通过超滤浓缩结合SEC纯化获得。第三类为聚合物沉淀法：常用聚乙二醇（PEG）降低外泌体溶解度以促进聚集沉淀。该方法产量高于超速离心，且更好地保留RNA和蛋白活性，但可能共沉淀非外泌体蛋白。生姜外泌体已成功采用PEG-6000沉淀法提取。第四类为免疫亲和法：利用抗体偶联磁珠捕获外泌体表面标志物（CD9、CD63、CD81），纯度可达90%以上，但成本高且可能影响外泌体活性。洋葱外泌体即采用ExoEasy Maxi试剂盒分离。第五类为微流控法：在微通道中利用声学、电泳等物理特性分离外泌体，样品用量少、耗时短，但通量低、标准化不足。
PDEs的组成鉴定主要针对蛋白质、核酸、脂质及其他代谢物。蛋白质组学研究表明，PDEs蛋白种类少于MDEs，主要包括胞质蛋白（如蛋白酶、肌动蛋白）和膜相关蛋白（如水通道蛋白、热休克蛋白）。核酸方面，PDEs携带mRNA、miRNA、lncRNA及线粒体DNA，其中miRNA在跨物种转移中表现出极高稳定性。例如，葡萄柚、哈密瓜和甜橙外泌体中鉴定出丰富的miRNA谱。脂质方面，PDEs富含磷脂酸（PA）和磷脂酰乙醇胺（PE），不同来源的脂质组成决定了其被特定肠道菌群选择性摄取。此外，PDEs还携带多种植物代谢物，如生姜外泌体中的6-姜辣素和6-姜烯酚、西兰花外泌体中的萝卜硫素、茶叶外泌体中的多酚和黄酮类化合物。
四、PDEs的抗肿瘤机制
PDEs通过三重机制发挥抗肿瘤作用。第一，直接杀伤肿瘤细胞。天冬源性外泌体通过激活线粒体凋亡通路（上调BAX、下调BCL-2、激活caspase-3/9）选择性杀伤肝癌细胞而不损伤正常肝细胞。柠檬源性外泌体通过GADD45α依赖性细胞周期阻滞抑制胃癌细胞。柑橘源性外泌体通过巨胞饮作用抑制结直肠癌细胞生长，且效果不依赖p53突变状态。茶叶源性外泌体对ER阳性乳腺癌通过细胞周期阻滞诱导凋亡。第二，重编程肿瘤微环境（TME）。人参源性外泌体促进巨噬细胞从促瘤M2表型向抗瘤M1表型极化，同时增加CD8+ T细胞并减少调节性T细胞（Tregs），在黑色素瘤和胶质瘤模型中抑制肿瘤生长62–67%。人参与PD-1单抗联用可刺激CCL5和CXCL9趋化因子分泌，促进CD8+ T细胞浸润，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。第三，干扰肿瘤代谢。人参源性外泌体抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）表达，降低NADPH和5-磷酸核酮糖水平，从而抑制磷酸戊糖途径和上皮间质转化。柠檬源性外泌体下调乙酰辅酶A羧化酶1，抑制结直肠癌细胞脂肪酸从头合成。茶叶源性外泌体升高活性氧（ROS）水平并破坏线粒体功能，诱导乳腺癌细胞凋亡。
五、PDEs在不同系统肿瘤中的治疗应用
在呼吸系统中，艾蒿源性纳米囊泡通过重塑TME和重编程肿瘤相关巨噬细胞抑制肺癌进展。猕猴桃源性外泌体用于siRNA递送，其安全剂量比阳离子脂质体高七倍，可有效抑制多药耐药肺癌。生姜源性外泌体经RNA纳米技术工程化后，可精确控制表面RNA构象以展示配体，实现肺癌组织的靶向递送。在消化系统中，生姜源性外泌体凭借6-姜辣素和6-姜烯酚的抗炎活性预防结肠炎相关癌变，其miRNA货物可抑制结肠肿瘤生长。生姜和葡萄柚源性外泌体对胃蛋白酶、胰酶和胆汁提取物具有耐受性，可实现结直肠部位的高效药物递送。
六、研究意义与未来展望
本文系统阐述了PDEs作为下一代抗癌递送平台的潜力。PDEs兼具内在抗肿瘤活性与天然药物载体功能，其多通路、多机制的作用模式有助于延缓或克服耐药。然而，PDEs的临床转化仍面临关键挑战：首先，提取方法的标准化尚未建立，不同批次间的一致性难以保证；其次，植物生长条件、采收时间和提取工艺的差异影响囊泡的粒径、膜脂组成和载药量；第三，植物特异性组分（如独特脂质和RNA）进入人体的长期效应尚未充分评估。未来应在以下方向取得突破：通过聚乙二醇化或配体修饰提高靶向精度；优化规模化生产工艺；建立严格的质量控制标准；开展系统的临床前毒理学和药代动力学研究；以及深入阐明PDEs与肿瘤细胞和免疫细胞相互作用的分子机制。这些工作的推进将为精准肿瘤治疗提供创新性的药物递送解决方案。