一项关于腹腔与静脉紫杉醇联合S-1治疗胃癌腹膜转移的3期随机临床试验（DRAGON-01）的学术报告
主要作者与发表信息
本研究由上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科、上海消化外科研究所的严超（Chao Yan）医生、杨中印（Zhongyin Yang）医生、陆晟（Sheng Lu）医生以及朱正纲（Zhenggang Zhu）教授等为核心团队，联合海军军医大学第一附属医院、浙江大学医学院附属第二医院、复旦大学附属肿瘤医院等全国9家医疗中心共同完成。通讯作者为朱正纲教授和海军军医大学第一附属医院胃肠外科的印慨（Kai Yin）医生。该研究于2026年5月21日在线发表于《JAMA Oncology》（doi:10.1001/jamaoncol.2026.1347）。
研究背景
胃癌（gastric cancer）是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因之一。腹膜转移（peritoneal metastasis, PM）是晚期胃癌常见的扩散方式，与极差的预后相关。即便采用当代全身治疗，患者中位总生存期（overall survival, OS）通常仅为5至11个月。目前主流指南推荐的一线治疗方案为全身化疗，必要时联合靶向治疗或免疫治疗，但腹膜依然是治疗失败的主要部位。
在东亚地区，以替加氟/吉美嘧啶/奥替拉西（S-1，一种口服氟尿嘧啶类药物）为基础的治疗方案是标准的一线选择，并已获得多项3期随机临床试验的支持。紫杉醇（paclitaxel）因其腹腔清除缓慢、局部滞留时间长的药理学特性，非常适合通过腹腔直接给药。该团队先前的2期研究已经证实了腹腔（intraperitoneal, IP）紫杉醇联合全身化疗的可行性和初步疗效。尽管多项来自亚洲的单臂2期研究报告了令人鼓舞的结果，但唯一一项既往的3期随机试验（PHOENIX-GC）并未在主要分析中显示出统计学显著的生存获益。因此，有必要开展一项能够分离出腹腔给药贡献、并预设转化手术（conversion surgery）标准的验证性试验。本研究（DRAGON-01）旨在验证在静脉（intravenous, IV）紫杉醇联合S-1的基础上加用腹腔紫杉醇能否改善胃癌腹膜转移患者的OS。
研究流程
本研究为一项多中心、开放标签、随机、3期、平行组优效性临床试验，在中国9家具备腹腔镜检查和腹腔港置入条件的医院开展。入组时间为2017年5月10日至2022年3月9日，数据截止日期为2025年3月11日。试验方案经各参与中心伦理委员会批准，并设有独立数据与安全监察委员会。所有患者均签署书面知情同意书。
符合条件的患者年龄为18至75岁，经组织学确诊为胃腺癌（gastric adenocarcinoma），且经腹腔镜证实存在腹膜转移，东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1分，预期生存期至少3个月，器官功能良好。关键排除标准包括存在腹膜外远处转移（仅卵巢受累允许）、既往接受过抗肿瘤治疗、以及胃出口或肠道梗阻。所有入组患者的ERBB2状态均为阴性。
在腹腔镜确认腹膜转移后，患者按2：1比例随机分配至IP组（腹腔和静脉紫杉醇联合S-1）或PS组（静脉紫杉醇联合S-1）。随机分组通过中央网络系统使用计算机生成的序列进行，未预设分层因素。由于干预措施的性质，试验未采用盲法。
IP组患者首先由经验丰富的外科医生采用标准化技术置入腹腔港。随后接受静脉紫杉醇50 mg/m²联合腹腔紫杉醇20 mg/m²，在每个21天周期的第1天和第8天给药，并口服S-1 80 mg/m²，每日一次，第1至14天。PS组则接受静脉紫杉醇70 mg/m²，第1天和第8天给药，联合相同剂量的S-1。值得注意的是，两组在每个给药日的紫杉醇总剂量（70 mg/m²）是匹配的，IP组仅将其中20 mg/m²改为腹腔给药。治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性反应或患者退出。组间不允许交叉。
当患者达到预设标准，包括腹膜细胞学检查转为阴性、且经CT和诊断性腹腔镜确认时，经多学科讨论后可考虑进行转化手术。推荐行D2淋巴结清扫的胃切除术，并以R0切除为目标。术后继续方案化疗。
主要终点为OS，定义为从随机分组至任何原因死亡的时间。次要终点包括无进展生存期（progression-free survival, PFS）、转化手术率、原发肿瘤的主要病理学缓解率以及不良事件。PFS由研究者根据增强CT评估，每3个周期进行一次。可测量病灶按RECIST 1.1标准评价；无可测量腹膜病灶的患者，进展定义为CT上出现新病灶或明确的非靶病灶进展。腹膜疾病范围根据日本分类法和腹膜癌指数（peritoneal cancer index, PCI）进行分级。不良事件按CTCAE 5.0版分级。统计分析采用改良意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）人群，即所有接受了至少一剂治疗的患者，按随机分组进行分析。样本量计算假设中位OS为19个月对11个月，采用2：1随机，双侧α=0.05，把握度90%，计划入组222例。所有检验均为双侧，P<0.05为有统计学意义。
主要研究结果
在246例评估合格的患者中，238例（96.7%）被随机分组。其中16例在开始治疗前撤回知情同意，最终mITT人群为222例（IP组148例，PS组74例）。中位随访时间为72.2个月。两组基线特征均衡。中位年龄59岁，女性104例（46.8%），男性118例（53.2%）。基线腹膜细胞学阳性率在IP组为49.3%，PS组为51.4%。中位PCI评分在IP组为15，PS组为14。所有222例患者均获得了生存状态信息，无失访。
在疗效方面，数据截止时，IP组132例（89.2%）和PS组69例（93.2%）患者死亡。IP组中位OS为19.4个月（95% CI, 17.1-22.9），显著优于PS组的13.9个月（95% CI, 10.3-16.1）（风险比[hazard ratio, HR], 0.67; 95% CI, 0.50-0.90; P = .01）。1年、2年和3年OS率在IP组分别为69.6%、37.2%和25.0%，PS组分别为54.1%、20.3%和12.2%。在全意向治疗人群中进行的事后敏感性分析结果一致（HR, 0.68; 95% CI, 0.51-0.90; P = .01）。PFS同样在IP组更长（中位11.2个月 vs 7.2个月；HR, 0.72; 95% CI, 0.54-0.96; P = .02）。OS和PFS均未违反比例风险假设。分段Cox探索性分析显示，OS的治疗效应在3至6个月时开始出现，9至12个月时增强，12至18个月时达到峰值（HR, 0.39; 95% CI, 0.21-0.75），24个月后减弱。亚组分析未显示任何预设亚组间存在异质性。
IP组中位总治疗周期数为12个，PS组为8个。IP组相对剂量强度中位数为86.1%至91.1%，PS组为91.8%至95.8%。IP组有95例（64.2%）降级为维持治疗，PS组为18例（24.3%）。在基线腹膜细胞学阳性的患者中，IP组转为阴性的比例显著更高（83.6% vs 52.6%; P = .001）。IP组接受二次腹腔镜检查的比例为62.2%，PS组为54.1%。转化手术率在IP组为50.7%，显著高于PS组的35.1%（P = .04）。R0切除率两组相似（IP组84.0% vs PS组84.6%）。在探索性分析中，接受转化手术的患者中位OS在IP组为33.1个月，PS组为18.8个月。在疾病进展或复发的患者中，腹膜是最常见的首次失败部位（IP组64.2% vs PS组77.0%）。
在安全性方面，无治疗相关死亡发生。3至4级不良事件发生率在IP组为38.5%，PS组为41.9%。常见的3至4级血液学不良事件包括白细胞减少症（21.6% vs 24.3%）、中性粒细胞减少症（19.6% vs 23.0%）、贫血（11.5% vs 14.9%）和血小板减少症（5.4% vs 8.1%）。IP组有40例（27.0%）发生港相关并发症，其中16例（10.8%）需要手术干预，但多数发生在试验早期。转化手术后Clavien-Dindo分级≥II级的并发症发生率两组相似（IP组28.0% vs PS组26.9%），无术后死亡。
结论与价值
本项随机3期临床试验表明，在静脉紫杉醇联合S-1的基础上加用腹腔紫杉醇，可显著改善胃癌腹膜转移患者的OS，且未增加严重毒性反应。次要终点和探索性结果也一致支持IP组的优势，包括更长的PFS和更高的转化手术率。这一结果与腹腔紫杉醇的药理学特性相符：腹腔给药可利用腹膜-血浆屏障，在腹膜表面维持高药物浓度，同时限制全身暴露。尽管IP组的静脉紫杉醇剂量较低，但疾病控制效果相似，支持腹腔给药具有直接贡献。该研究提供了目前已知的首个3期随机证据，支持腹腔化疗在该特定人群中的OS获益。然而，由于本研究的化疗骨架（紫杉醇联合S-1）并不完全反映当前一线治疗标准（即化疗联合免疫治疗），未来仍需开展将腹腔紫杉醇与免疫检查点抑制剂相结合的前瞻性研究。本研究的科学价值在于为腹腔化疗在胃癌腹膜转移一线治疗中的作用提供了高级别证据；其应用价值在于为具备腹腔治疗条件的中心提供了一种可参考的治疗策略，但需注意其在中国人群中的验证性和对现代治疗时代的适应性。
研究亮点
本研究的主要亮点在于：第一，采用了匹配剂量的设计，即将紫杉醇总剂量在两组间保持一致，仅在IP组将部分剂量改由腹腔给药，从而分离出腹腔给药途径的独立贡献；第二，预设了转化手术标准，并报告了较高的转化手术率和R0切除率；第三，中位随访时间超过72个月，生存数据成熟；第四，入组患者的中位PCI评分高达15分，高于既往多数研究，提示该方案对较广泛的腹膜疾病负荷仍可能有效。此外，研究还观察到IP组在腹膜细胞学转阴率和二次腹腔镜检查率方面的优势，进一步支持了腹腔治疗对局部疾病控制的改善作用。