本文是一篇由Elizabeth R. Stirling、Steven M. Bronson、Jessica D. Mackert、Katherine L. Cook、Pierre L. Triozzi以及David R. Soto-Pantoja等多位研究者共同撰写，发表在期刊 Cells 2022年第11卷上的综述文章。作者们主要来自美国维克森林大学医学院的多个系所，包括癌症生物学系、病理学系、内科学系、外科学系、血液与肿瘤学系以及放射肿瘤学系等。这篇综述的核心主题是探讨免疫检查点蛋白在癌症中的代谢影响。
文章旨在系统地梳理和总结当前关于免疫检查点（包括抑制性的和刺激性的）如何影响免疫细胞（尤其是T细胞）和癌细胞代谢的最新研究进展，并探讨这种代谢重编程如何影响抗肿瘤免疫反应、免疫检查点阻断疗法的疗效、耐药性以及免疫相关不良事件的发生。此外，综述还关注了饮食与微生物组对免疫检查点阻断疗法反应的影响。该文的最终目标是为理解免疫检查点阻断的复杂机制提供代谢层面的视角，并为开发预测疗效的生物标志物、联合治疗策略（例如靶向代谢通路联合免疫检查点阻断）以及改善患者预后提供有价值的信息。
一、 免疫检查点蛋白的代谢效应概述 文章开篇即指出，免疫检查点蛋白不仅是调节免疫反应的关键分子，也是驱动细胞代谢重编程的重要信号节点。在肿瘤微环境中，T细胞的代谢状态与其功能（效应、记忆、耗竭）紧密相关。例如，效应T细胞依赖有氧糖酵解提供快速增殖和产生细胞因子所需的能量和前体物质，而记忆T细胞则偏向脂肪酸氧化以维持长期存活。然而，肿瘤细胞也表现出强烈的有氧糖酵解（瓦尔堡效应），与T细胞竞争有限的葡萄糖等营养物质，导致T细胞代谢功能受损，呈现耗竭表型，抗肿瘤功能下降。免疫检查点蛋白（如PD-1、CTLA-4）的激活会进一步改变免疫细胞和癌细胞的代谢通路，深刻影响抗肿瘤免疫监视和免疫治疗的效果。
二、 抑制性免疫检查点蛋白激活对免疫细胞的代谢效应 文章详细阐述了PD-1和CTLA-4这两种主要抑制性检查点蛋白如何重塑T细胞及其他免疫细胞的代谢。 1. 对效应T细胞的影响：PD-1与PD-L1结合后，会抑制CD28共刺激受体介导的PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而下调细胞对葡萄糖的摄取以及糖酵解相关酶（如己糖激酶）的活性。这导致T细胞的能量代谢从糖酵解转向脂肪酸氧化。同时，PD-1信号还会抑制谷氨酰胺转运蛋白SNAT1/2，限制谷氨酰胺代谢，进一步削弱T细胞活化。相比之下，CTLA-4的激活主要抑制糖酵解（如通过抑制葡萄糖转运蛋白GLUT-1），但并不显著促进脂肪酸氧化，而是使T细胞维持在一种静息状态。此外，内质网应激通路（特别是PERK分支）的激活与PD-1表达及T细胞功能耗竭相关，阻断PERK可增强抗PD-1疗法的抗肿瘤效果。 2. 对耗竭T细胞的影响：持续抗原刺激下，T细胞转变为耗竭表型，其特点是PD-1等抑制性受体高表达，代谢能力严重受损。PD-1信号会降低PGC1α（线粒体生物发生的主要调控因子）的表达，导致线粒体生物发生和功能下降，氧化磷酸化能力减弱。此外，耗竭T细胞中线粒体去极化并积累，线粒体自噬过程受损。研究显示，补充烟酰胺核苷（NAD前体）或靶向PD-1可以改善线粒体功能，恢复T细胞的生物能量状态。 3. 对记忆T细胞的影响：PD-1激活促进脂肪酸氧化（如增加CPT1A和ATGL酶的表达），这本身有利于记忆T细胞表型的形成和长期存活。但过度的脂肪酸氧化也可能导致活性氧（ROS）水平升高，从而可能诱导T细胞凋亡。 4. 对巨噬细胞和树突状细胞的影响：抑制性检查点蛋白（如PD-L1）也在髓系细胞上表达，并与其代谢重编程相关。例如，肿瘤缺氧微环境可通过激活PKM2（糖酵解关键酶M2型丙酮酸激酶）上调巨噬细胞和树突状细胞上的PD-L1表达。ROS也能上调巨噬细胞PD-L1表达。抑制脂肪酸转运蛋白2可以降低髓源性抑制细胞的脂质积累和ROS产生，下调PD-L1表达，从而增强抗PD-L1疗法的效果。
三、 刺激性免疫检查点蛋白激活对免疫细胞的代谢效应 除了抑制性检查点，文章也讨论了刺激性检查点蛋白（如CD28、ICOS、GITR、4-1BB）在调节T细胞代谢和功能中的作用。 1. CD28：作为经典的共刺激受体，CD28激活PI3K/AKT/mTORC1通路，显著促进葡萄糖摄取、糖酵解和线粒体代谢，为T细胞增殖和效应功能提供能量支持。 2. ICOS：属于CD28家族，其激活能通过mTOR信号促进葡萄糖摄取和代谢，特别是在T滤泡辅助细胞分化过程中驱动糖酵解和脂质生成，支持抗体反应。针对ICOS的激动剂抗体（如GSK3359609）已进入临床试验。 3. GITR：其激动剂可上调CD8+ T细胞的营养物质摄取、脂质储备、糖酵解和耗氧率，从而支持其增殖和效应功能。在肿瘤背景下，GITR激动剂可能通过削弱调节性T细胞功能、增强效应T细胞来抑制肿瘤生长。 4. 4-1BB：其激动剂可增强T细胞的葡萄糖和脂肪酸代谢，部分机制是通过增加GLUT-1表达以及激活LKB1/AMPK/ACC信号通路。4-1BB共刺激还能增强CD8+ T细胞的线粒体容量。含有4-1BB共刺激域的CAR-T细胞已被批准用于某些血液肿瘤，其激动剂抗体也处于临床研究阶段。
四、 免疫检查点蛋白激活对癌细胞的代谢效应 癌细胞不仅表达PD-L1来抑制T细胞，其自身的代谢也受免疫检查点蛋白调控。 1. PD-L1信号对癌细胞代谢的调控：靶向PD-L1的抗体（如atezolizumab）被发现能降低多种癌细胞的糖酵解水平，这可能是通过抑制PI3K/AKT/mTOR通路及其下游的糖酵解酶翻译实现的。癌细胞糖酵解减弱可能使得肿瘤微环境中的葡萄糖更多地被T细胞利用。此外，PD-L1与胆碱激酶α存在相互作用，共同调节脂质代谢。PD-L1阻断还可通过CD8+ T细胞释放的IFNγ下调癌细胞胱氨酸转运蛋白SLC3A2，导致细胞内胱氨酸缺乏、谷胱甘肽合成受阻，从而诱发脂质过氧化和铁死亡，增强抗肿瘤免疫。在缺氧条件下，PD-L1可易位至细胞核，促进Gasdermin C转录，使癌细胞从凋亡转向焦亡。 2. PD-1在癌细胞上的表达及代谢影响：研究发现，癌细胞自身也可表达PD-1。癌细胞上的PD-1可能通过抑制AKT和ERK1/2信号来抑制自身增殖。因此，使用抗PD-1疗法可能意外地解除这种抑制，促进癌细胞生长，这提示了PD-1信号在癌细胞中的复杂作用。 3. 代谢通路对PD-L1表达的调控：癌细胞PD-L1的表达受多种代谢信号调节。葡萄糖饥饿或使用糖酵解抑制剂2-DG可通过激活AMPK，导致PD-L1被磷酸化并通过自噬途径降解。谷氨酰胺耗竭可通过激活EGFR/MAPK信号通路上调PD-L1蛋白表达。脂肪酸合酶（FASN）的表达也与PD-L1上调相关，抑制FASN可降低PD-L1。此外，肿瘤缺氧是上调PD-L1表达的关键因素，缺氧诱导因子（HIF）结合到PD-L1基因的启动子区域，促进其转录，从而增强对T细胞的抑制。
五、 饮食与微生物组对免疫检查点阻断反应的影响 该部分探讨了宿主代谢状态和肠道菌群如何影响免疫治疗反应。 1. 饮食干预：高纤维饮食可能通过肠道菌群产生短链脂肪酸（如乙酸盐、丁酸盐）来影响免疫细胞功能。生酮饮食在小鼠模型中显示出抗肿瘤作用，并能降低肿瘤细胞PD-L1表达和T细胞上PD-1、CTLA-4的表达，其机制可能与低葡萄糖环境激活AMPK导致PD-L1降解有关。热量限制或模拟热量限制的药物可通过诱导免疫原性细胞死亡、改变肿瘤浸润淋巴细胞的代谢状态（如增加干细胞样特性）来增强抗PD-1/PD-L1疗法的效果。 2. 肥胖的悖论：临床观察发现，在某些癌症（如黑色素瘤）中，接受免疫检查点阻断治疗的肥胖患者可能比非肥胖患者有更好的生存结局，这种现象在男性中更明显。这可能与肥胖相关的代谢改变、脂肪因子分泌以及微生物组多样性增加有关。 3. 微生物组的作用：多项临床研究表明，治疗前患者的肠道菌群组成与免疫检查点阻断疗法的反应性相关。例如，富含*Faecalibacterium prausnitzii*、*Akkermansia muciniphila*、*Bifidobacterium longum*等特定菌种的肠道微生物组与更好的治疗反应相关。微生物组可能通过调节全身和局部免疫、影响代谢物（如色氨酸代谢产物）的产生来编程免疫系统，从而影响免疫检查点蛋白的表达和功能。
六、 免疫检查点阻断疗法的代谢与免疫相关不良事件 免疫检查点抑制剂可能引发免疫相关不良事件（irAE），其机制可能与自身免疫疾病有相似之处。文章指出，Th17细胞在多种自身免疫病中起关键作用，而糖酵解是其分化和功能的代谢检查点。抑制糖酵解可减少Th17细胞，同时促进调节性T细胞。系统性红斑狼疮患者的T细胞表现出线粒体动力学异常、氧化磷酸化和糖酵解增强，导致ROS过量产生和脂质代谢缺陷。此外，免疫检查点阻断（尤其是抗PD-1/PD-L1）可能诱发或加重自身免疫性糖尿病，导致高血糖甚至酮症酸中毒，需要密切监测。
七、 临床视角与展望 文章最后从临床角度总结了挑战与机遇。主要挑战包括理解免疫检查点阻断原发性和继发性耐药的分子细胞驱动因素，以及代谢信号在其中的作用。潜在的机遇在于开发靶向代谢通路与免疫检查点阻断的联合疗法。例如： * 二甲双胍：通过抑制肿瘤细胞耗氧可能改善肿瘤微环境缺氧，增强免疫治疗效果，但临床试验结果不一，最佳方案有待探索。 * IDO抑制剂：旨在阻断色氨酸向犬尿氨酸的转化，但其与免疫检查点阻断联用的临床效果复杂，不同抑制剂机制可能不同。 * 生物标志物探索：血清中犬尿氨酸/色氨酸比值、短链脂肪酸（如丁酸盐）水平等代谢物可能作为预测免疫检查点阻断疗效的潜在生物标志物。
综述的意义与价值 本综述的价值在于系统地整合了免疫学与代谢学交叉领域——“免疫代谢”在肿瘤免疫治疗中的最新知识。它清晰地阐明了免疫检查点蛋白不仅是免疫反应的“开关”，也是细胞代谢的“调节器”。这种代谢重编程深刻影响了抗肿瘤免疫的有效性、免疫治疗的疗效和毒性。文章不仅总结了基础研究发现，还联系了临床实践，探讨了饮食、微生物组等可干预因素，以及联合靶向代谢通路等治疗策略的潜力。它为肿瘤学家和研究人员提供了一个全面的框架，以理解免疫检查点阻断疗法成功与失败的代谢基础，并为未来开发更有效、更个性化的癌症免疫治疗组合方案指明了方向。