本研究由陈佳杰（Jiajie Chen）、黄继民（Jimin Huang）等共同完成，主要作者还包括杨志博（Zhibo Yang）、唐凯（Kai Tang）、吴成铁（Chengtie Wu）、叶华茂（Huamao Ye）、施剑林（Jianlin Shi）和朱钰方（Yufang Zhu）。研究团队主要来自中国科学院上海硅酸盐研究所高性能陶瓷国家重点实验室、中国科学院大学材料科学与光电工程中心、同济大学附属第十人民医院纳米催化医学上海前沿科学中心、海军军医大学长海医院泌尿外科等机构。该研究于2025年12月7日投稿，2026年3月8日被接收，发表于 *Nano-Micro Letters*（2026年18卷，文章编号346），DOI为10.1007/s40820-026-02169-w。
本研究属于纳米催化医学与肿瘤术后管理交叉领域。糖尿病全球患病率急剧上升，影响超过8亿成年人。糖尿病患者不仅癌症发病风险比非糖尿病患者高约20%~25%，而且由于高血糖环境下肿瘤细胞与正常细胞产生截然不同的代谢适应——即“代谢分叉”（metabolic bifurcation）现象——导致术后肿瘤复发加速和伤口愈合受损并存的矛盾局面。在糖尿病伤口中，高血糖通过糖酵解、多元醇通路和PARP激活等多条途径破坏NAD⁺/NADH氧化还原对的代谢稳态，造成NADH过载和NAD⁺缺乏，进而损害线粒体三羧酸循环和氧化磷酸化，导致ATP合成减少和有害活性氧（ROS）产生，严重阻碍伤口愈合。相反，在肿瘤微环境（TME）中，肿瘤细胞利用富糖环境驱动有氧糖酵解（Warburg效应）和氧化磷酸化，满足其高能量需求，同时部署强大的抗氧化防御系统（如谷胱甘肽GSH过表达）维持氧化还原稳态。当前治疗手段无法适应性调控这种矛盾病理背景下的代谢分叉。因此，开发能够精准干预两种病理情境下能量代谢的新型策略成为迫切需求。本研究旨在开发一种具有病理环境选择性多酶模拟活性的铂单原子纳米催化剂（PtSNC），开创“双极生物能量干预”策略，同时抑制糖尿病肿瘤术后复发和促进糖尿病伤口愈合。
研究采用基于卟啉金属有机框架（MOF）的混合配体策略制备PtSNC。具体以锆（Zr）节点与meso-四(4-羧基苯基)卟啉（TCPP）配体构建的PCN-224为富氮前驱体，通过TCPP及其金属化衍生物TCPP(Pt)的混合配体策略将Pt原子空间固定于MOF三维网络中（记为PCN-224-Ptₓ）。最优配比为PCN-224-Pt₂₀（TCPP(Pt)占配体总质量的20%）。随后在800°C氮气氛围下热解2小时，再经20 wt%氢氟酸60°C孵育5小时刻蚀去除ZrO₂晶体，最终获得Pt锚定的氮掺杂碳材料PtSNC。通过高角环形暗场扫描透射电镜（HAADF-STEM）直接观察到原子级分散的孤立Pt原子（平均直径约1.58 Å），电感耦合等离子体质谱（ICP-MS）测定Pt载量高达4.15 wt%。X射线光电子能谱（XPS）证实Pt²⁺态和Pt-Nₓ配位的存在，其中吡啶氮（398.2 eV）有利于稳定单金属原子。同步辐射X射线吸收近边结构（XANES）和扩展X射线吸收精细结构（EXAFS）分析揭示Pt的配位数为约4，键长2.01 Å，与Pt-N₄构型一致。为增强分散稳定性和生物相容性，对PtSNC进行PEG化修饰（DSPE-PEG3400-COOH），并通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、流体动力学尺寸分布和Zeta电位变化确认修饰成功。
系统评估了PtSNC的多种酶模拟活性。NADH氧化酶（NOX）模拟活性方面，紫外-可见光谱显示PtSNC处理后NADH在340 nm处特征吸收显著下降，转化率随PtSNC浓度升高而增加，该催化过程依赖O₂并产生NAD⁺和H₂O₂，在pH 4-9宽范围内8小时内均能实现约100%的NADH转化。密度泛函理论（DFT）计算揭示了2电子和4电子反应路径，其中2电子路径生成H₂O₂的吉布斯自由能变（ΔG = −1.54 eV）较4电子路径（ΔG = −1.06 eV）更具热力学倾向性。过氧化氢酶（CAT）模拟活性表现为H₂O₂浓度/pH依赖性分解产O₂，中性/碱性条件下效率更高；超氧化物歧化酶（SOD）模拟活性通过WST-8法验证。氧化酶（OXD）和过氧化物酶（POD）模拟活性采用3,3′,5,5′-四甲基联苯胺（TMB）显色评估：OXD活性在pH 5.2时遵循米氏动力学（Kₘ = 1.40 mM，k_cat = 2.69×10⁻² s⁻¹），POD活性呈现双底物米氏动力学（H₂O₂的Kₘ = 6.89 mM，TMB的Kₘ = 1.22 mM）。值得注意的是，两种催化活性均随酸性增强而提升，中性/碱性条件下几乎无显著活性。机理研究表明催化过程中不涉及O₂·⁻、¹O₂和·OH等自由基，而是通过高活性Pt=O中间体实现非自由基氧化路径，原位漫反射红外光谱（DRIFTS）在860-1210 cm⁻¹观察到Pt-O物种的宽吸收带佐证这一机制。此外，PtSNC还能有效催化GSH氧化为GSSG（DFT计算的ΔG = −2.17 eV）。
以人脐静脉内皮细胞（HUVECs）、永生化角质形成细胞（HaCaTs）和真皮成纤维细胞（HDFs）为研究对象（每组细胞实验均设置n ≥ 3的独立重复），构建高糖（HG，25.0 mM）诱导的线粒体功能障碍模型。结果显示，递增葡萄糖浓度（5.5-30 mM）逐步降低细胞内NAD⁺/NADH比值，同时伴随ATP水平下降和细胞活力中度降低。PtSNC剂量依赖性升高NAD⁺/NADH比值而不影响细胞活力。与维生素C（VC，强抗氧化剂但缺乏NOX活性）对照，PtSNC处理HG损伤细胞可持续提升NAD⁺/NADH比值至接近正常水平（第3天达峰），补充新鲜PtSNC可再次提升比值，证明该调控为催化驱动、可逆的过程。PtSNC可将ATP水平恢复至近正常，而VC无法显著恢复ATP，表明单纯抗氧化无法纠正生物能量紊乱。Seahorse XFe96分析仪测定的细胞氧消耗速率（OCR）显示PtSNC显著恢复线粒体呼吸功能各项关键指标。线粒体膜电位（Mito-Tracker Deep Red 633染色）和线粒体形态连续性（MitoTracker Red CMXRos染色）分析表明PtSNC逆转HG诱导的线粒体碎裂，恢复连续完整的线粒体网络，生物透射电镜（Bio-TEM）进一步证实嵴结构和膜完整性的恢复。RNA测序转录组分析鉴定出613个差异表达基因（DEGs），GO和KEGG富集分析显示与氨基酸/烯烃代谢、氧化还原酶活性和ATP相关活性的显著关联，基因集富集分析（GSEA）证实线粒体氧化磷酸化和ATP酶活性的显著上调。
以B16F10黑色素瘤细胞为肿瘤模型（n ≥ 3独立重复），评估PtSNC在富糖条件下的抗肿瘤能力。葡萄糖梯度实验显示细胞活力在低于15 mM时下降，高于15 mM时趋于平台，细胞内NAD⁺/NADH比值和ATP水平呈相同趋势，证实高糖环境通过稳定NAD⁺/NADH稳态和满足加剧的生物能量需求来促进肿瘤细胞存活。PtSNC剂量依赖性降低肿瘤细胞活力，在模拟肿瘤微环境（STM，pH 6.0 + H₂O₂ 100 μM）条件下细胞毒性增强。PtSNC不仅降低NADH比例扰乱NAD⁺/NADH稳态，还诱导细胞氧化应激（STM条件下加剧），证实其NOX/OXD/POD样催化在肿瘤细胞内的实现。线粒体损伤表现为呼吸功能障碍（OCR分析）、膜电位去极化（JC-1染色）、形态碎裂和超微结构紊乱，最终导致ATP耗竭。功能挽救实验中补充NAD⁺前体烟酰胺单核苷酸（NMN）可部分挽救PtSNC诱导的ATP下降和促生存信号蛋白（PI3K、AKT）及关键能量代谢酶（IDH1、OGDH）的下调，因果性证实NOX样催化是引发能量代谢崩溃的关键初始触发因素，而POD/OXD样氧化催化构成不可或缺的协同机制。细胞死亡途径研究表明，PtSNC显著下调谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达并引起不可逆的脂质过氧化（LPO，铁死亡标志），同时激活caspase-3（凋亡标志）。使用特异性死亡抑制剂的功能挽救实验证实铁死亡抑制剂ferrostatin-1和凋亡抑制剂z-VAD-fmk能显著挽救细胞活力，而坏死性凋亡抑制剂necrostatin-1无保护作用，抗氧化剂NAC的保护作用进一步强调氧化损伤的关键性。RNA-seq鉴定出4090个DEGs，KEGG富集分析显示对谷胱甘肽代谢、p53、TNF、PI3K/Akt、MAPK、HIF-1、AMPK、FoxO等信号通路的显著调控，GSEA证实对糖酵解过程、NADH再生和ATP生成的有效抑制。
采用链脲佐菌素（STZ，50 mg/kg/日连续5天腹腔注射）诱导的C57BL/6糖尿病小鼠模型，30天后在背部创建全层圆形皮肤伤口（直径10 mm）。小鼠随机分为4组（n = 5）：正常血糖+PBS（NG）、高血糖+PBS（HG）、高血糖+VC（HG+VC）和高血糖+PtSNC（HG+PtSNC），药物通过喷涂加封闭敷料方式在第0、3、6天给药。伤口面积监测显示HG组愈合显著延迟，PtSNC组在第15天实现完全闭合，与健康对照相当。第3、6、9天PtSNC治疗瞬时恢复糖尿病伤口NAD⁺/NADH比值和ATP水平至接近非糖尿病水平，而VC组效果可忽略。第15天PtSNC组比值回落至未治疗糖尿病水平，归因于PtSNC的可代谢性和非持久性以及新生组织持续暴露于高血糖环境。二氢乙锭（DHE）染色证实PtSNC在中性组织环境中有效清除ROS。免疫组化分析显示PtSNC较VC更有效升高抗炎标志物精氨酸酶-1（Arg-1）并抑制促炎因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）在第6天显著下调，CD31阳性血管密度在第15天显著增强，证明PtSNC的催化供氧和促血管化能力。血液学分析、肝肾功能指标和主要器官H&E染色均显示PtSNC的高生物安全性。
在STZ诱导糖尿病小鼠背部皮内接种B16F10细胞，3天后手术切除约95%肿瘤组织并在残余肿瘤旁创建全层皮肤伤口，构建糖尿病黑色素瘤术后模型。小鼠随机分为5组（n = 5）：NG、HG、HG+VC、HG+阿霉素（DOX）和HG+PtSNC。结果显示PtSNC组残余肿瘤组织被有效清除，复发被显著抑制，同时伤口愈合加速。第12天处死后肿瘤称重和H&E/Ki67/TUNEL染色分析证实PtSNC的抗肿瘤疗效。平行实验中监测30天生存情况（复发肿瘤体积≤1000 mm³为生存标准）。长期生物安全性评估采用尾静脉注射0、100、500 μg/mL PtSNC，重复给药方案（第0天和第14天），观察期1个月，结果显示体重、血糖、血液学参数和器官组织学均无异常改变。生物分布研究使用Cy5荧光标记PtSNC静脉注射，活体荧光成像在2、12、24小时监测主要器官和粪便的荧光信号分布。
本研究成功开发了具有高密度Pt-N₄位点的PtSNC，展现出病理环境选择性多酶模拟催化活性。在酸性肿瘤微环境中，PtSNC发挥NOX/OXD/POD样催化功能，通过消耗NADH储备和产生高活性Pt=O物种来破坏能量代谢、扰乱氧化还原稳态，同时诱导铁死亡和凋亡，有效根除残余肿瘤细胞并抑制黑色素瘤复发。在中性糖尿病伤口环境中，PtSNC发挥NOX/CAT/SOD样级联催化功能，纠正高糖诱导的细胞NAD⁺/NADH异常和生物能量紊乱，清除过量ROS并缓解缺氧，促进血管生成、减轻局部炎症、加速组织再生。糖尿病黑色素瘤切除模型证实PtSNC可在不引起全身毒性的前提下同时实现肿瘤复发抑制和糖尿病伤口愈合促进。该研究为具有病理性代谢分叉特征的难治性疾病提供了单原子催化医学精准治疗的新范式，具有重要的科学价值和临床应用前景。
本研究的核心创新在于首次提出并实现了“双极生物能量干预”策略，通过单一纳米催化剂的病理环境自适应催化活性，在同一致病因素（高血糖）导致的截然相反的代谢异常中实现差异化的精准干预。PtSNC的pH响应性催化选择性（酸性条件下促氧化/抗肿瘤，中性条件下抗氧化/促修复）这一“催化二元性”设计思想突破了传统单一功能纳米药物的局限。此外，基于MOF混合配体策略实现的高密度单原子合成方法（Pt载量4.15 wt%且无颗粒聚集）为高性能单原子纳米酶的规模化制备提供了技术参考。非自由基Pt=O介导的催化机制阐明也为理性设计新一代催化药物奠定了理论基础。