这是一篇发表于2023年的综述性文章，作者为Vicente Javier Clemente-Suárez、Alexandra Martín-Rodríguez、Laura Redondo-Flórez、Carlota Valeria Villanueva-Tobaldo、Rodrigo Yáñez-Sepúlveda和José Francisco Tornero-Aguilera。主要作者单位包括西班牙马德里欧洲大学体育科学学院、哥伦比亚海岸大学文化与教育社会研究小组、智利安德烈斯贝洛大学教育与社会科学学院等。该文章于2023年10月15日在线发表在开源期刊《Cells》上，论文标题为“Epithelial Transport in Disease: An Overview of Pathophysiology and Treatment”。
本篇综述论文的核心主题是系统探讨上皮运输（Epithelial Transport）在多种疾病病理生理学中的作用及其治疗意义。文章旨在为读者提供一个关于上皮细胞如何通过跨细胞、旁细胞和囊泡运输等机制，选择性转运离子、水分和营养物质以维持机体稳态的全面概述，并重点分析了当这些运输过程出现紊乱时，如何导致或参与囊性纤维化、腹泻、高血压、水肿及肾脏疾病等一系列疾病的发生发展。文章的最终目标是通过阐明这些机制，为未来开发针对相关疾病的新型疗法提供理论基础和研究方向。
文章主要观点阐述如下：
1. 上皮运输是维持机体稳态的核心生理过程，其机制多样且高度调控。 文章开篇即强调上皮细胞遍布肺、肾、肠道等重要器官，形成选择性屏障并负责物质转运，对维持体液电解质平衡、营养吸收、废物排泄和pH调节至关重要。文章将上皮运输主要分为三种类型： * 跨细胞运输：物质通过上皮细胞膜上的跨膜蛋白（如离子通道、转运蛋白、泵）进行选择性移动。这是精确控制体液成分的关键机制，例如肠道中钠和氯离子的跨细胞转运对于产生跨上皮电位差、促进营养吸收必不可少。 * 旁细胞运输：物质通过上皮细胞间的紧密连接进行扩散。紧密连接形成选择性渗透屏障，其通透性受claudin、occludin等特定蛋白调控。该机制在调节水和溶质跨上皮屏障运动、维持屏障完整性方面扮演重要角色。文章指出，紧密连接功能紊乱与炎症性肠病、乳糜泻等疾病的发病有关，例如在乳糜泻中，麸质可触发zonulin蛋白释放，导致紧密连接通透性增加和炎症发生。 * 囊泡运输：通过内吞或外排作用，以膜包被的囊泡形式进行物质运输。这一过程涉及激素、神经递质的释放，以及营养物质（如胆固醇、铁）的摄取，对细胞信号传导、蛋白质分泌和膜循环至关重要。文章引用研究指出，囊泡运输缺陷与阿尔茨海默病、帕金森病等神经系统疾病相关，并且在病毒感染的病原体细胞进入过程中发挥作用。其调控涉及Rab家族GTP酶、PI3K信号通路等多种蛋白和通路。
2. 上皮离子、水和营养物质运输的紊乱是特定疾病病理生理学的直接原因。 文章分章节详细论述了三种主要物质的运输及其与疾病的关系： * 离子运输：在呼吸、消化、泌尿等系统的正常功能中起核心作用。例如，在囊性纤维化中，CFTR基因突变导致氯离子通道缺陷，引起气道氯离子分泌减少和钠离子吸收增加，最终形成粘稠黏液、导致慢性肺部感染。在肾小管性酸中毒中，肾小管离子转运蛋白（如Na+/K+ ATP酶、Cl-/HCO3-交换体AE1）功能缺陷，导致酸分泌或碳酸氢盐重吸收障碍，引发代谢性酸中毒。腹泻的病理涉及肠道氯离子分泌增加和钠离子吸收减少。 * 水运输：主要受渗透压驱动，由特定通道和激素调控。在肾脏，抗利尿激素通过上调集合管上皮细胞顶膜上的aquaporin-2水通道蛋白来促进水重吸收，其分泌或信号通路异常可导致尿崩症。在肺部，血浆蛋白形成的胶体渗透压梯度是防止肺水肿的重要机制，当此梯度破坏（如低白蛋白血症）或肺毛细血管压力增高（如心力衰竭）时，可发生肺水肿。在胃肠道，水和电解质的吸收/重吸收失衡则直接导致腹泻或便秘。 * 营养运输：肠道和肝脏是营养运输和代谢的关键场所。肠道上皮细胞通过SGLTs、GLUT5、氨基酸转运蛋白、CD36等特异性转运体吸收葡萄糖、果糖、氨基酸和脂质。吸收后的营养物质经门静脉至肝脏进行代谢、储存或转化。文章指出，营养物质运输紊乱可导致吸收不良综合征（如乳糜泻、乳糖不耐受）和肝脏疾病。例如，非酒精性脂肪性肝病的发生与肝脏葡萄糖和脂质运输受损、胰岛素抵抗相关；威尔逊病则是一种肝脏铜转运障碍的遗传病。
3. 激素通过精细调控上皮运输蛋白和通道，在维持体液和电解质平衡中发挥核心作用，其异常导致多种运输相关疾病。 文章专门章节论述了激素的调控网络： * 关键激素及其作用：抗利尿激素（ADH/血管加压素）主要促进肾脏水重吸收；醛固酮促进肾脏钠重吸收和钾排泄；甲状旁腺激素（PTH）调节钙磷平衡，促进肾脏钙重吸收和骨吸收。此外，心房钠尿肽（ANP）促进钠水排泄以降血压，降钙素抑制骨吸收并促进钙排泄。 * 相互作用与紊乱：这些激素之间存在相互作用（如醛固酮与ADH对水重吸收有协同效应），并受饮食钠摄入、体力活动等外部因素影响。激素产生或信号传导异常直接导致上皮运输障碍性疾病。例如，ADH缺乏或抵抗引起尿崩症；醛固酮过多症（原发性醛固酮增多症）导致高血压和电解质紊乱；PTH分泌过多（原发性甲状旁腺功能亢进症）引起高钙血症和骨病变。 * 遗传与环境因素：除了基因突变（如影响醛固酮或血管加压素受体的突变）可致病外，环境因素如重金属（铅、镉）暴露也能破坏激素信号通路，损害上皮离子和水运输。基于这些机制，针对醛固酮受体或血管加压素受体的药物已成为治疗高血压、心力衰竭和低钠血症的重要策略。
4. 特定遗传性疾病直接源于上皮运输相关基因的缺陷，其病理机制清晰阐述了运输过程的重要性。 文章重点分析了三种遗传性疾病作为范例： * 囊性纤维化：由CFTR基因突变引起，该基因编码一种氯离子通道并具有调节其他通道（如上皮钠通道ENaC）的功能。CFTR功能丧失导致气道钠吸收增加、氯分泌减少，进而通过渗透作用使气道表面液体减少、pH降低，最终形成粘稠 mucus、损害纤毛清除功能并引发慢性感染和支气管扩张。 * 巴特综合征与吉特曼综合征：均为罕见的遗传性肾小管病，导致盐分丢失。巴特综合征主要影响亨利袢升支粗段，涉及NKCC2协同转运蛋白或ClC-Kb氯离子通道等基因突变，导致该段钠氯重吸收障碍。吉特曼综合征由远曲小管NCCT协同转运蛋白基因突变引起，导致钠氯重吸收减少。两者均导致低血容量、激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，并最终引起低钾性代谢性碱中毒和低血压倾向。
5. 从上皮运输角度解析常见症状（如腹泻、高血压、水肿）的病理生理学，提供了整合性的理解框架。 文章将讨论扩展到更广泛的临床症状： * 腹泻的病理生理：根据机制分为分泌性、渗透性、炎症性和脂肪泻等。文章详细阐述了肠道上皮离子转运的正常机制（如SLC9、SLC26家族介导的Na+/H+和Cl-/HCO3-交换，ENaC介导的钠吸收，NKCC1介导的氯分泌）以及其在各种腹泻中的紊乱。例如，轮状病毒蛋白NSP4可抑制ENaC活性，某些细菌感染和炎症性肠病中的促炎细胞因子可下调SLC26等转运蛋白表达，CFTR的过度活化（如在霍乱中）导致大量氯离子和水分分泌。这些机制共同导致了肠道液体平衡失调。 * 高血压的病理生理：文章强调高血压是多因素疾病，并从上皮运输角度特别突出了肾脏钠处理的关键作用。上皮钠通道（ENaC）在远端肾小管钠重吸收中至关重要，其活性受醛固酮调节。遗传变异、盐摄入过量等因素可通过影响ENaC活性、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）以及中枢神经系统的盐敏感信号通路，导致钠潴留、血容量增加，进而参与高血压，尤其是盐敏感性高血压的发生。此外，血管内皮功能障碍（如一氧化氮与血管收缩因子失衡）和氧化应激也被提及为高血压发生发展中的重要环节。 * 水肿的病理生理：文章侧重于间质性水肿，将其发生与Starling定律平衡破坏相联系，即微血管壁静水压与胶体渗透压的异常、内皮屏障结构/功能改变以及淋巴回流障碍。特别指出，炎症反应中释放的肿瘤坏死因子、干扰素γ、白细胞介素等介质，能够影响Na+/K+ ATP酶、ENaC、CFTR等多种离子转运系统的功能，这种离子转运异常与局部或全身性炎症性疾病中的水肿形成密切相关。水肿（尤其是肺水肿、脑水肿、筋膜室内的肌肉水肿）会通过增加扩散距离、压迫血管等方式损害组织功能和灌注。
6. 研究上皮运输需要综合运用多种体外和体内方法，模型系统和分析技术的进步深化了机制理解。 文章专门设立章节讨论了研究方法： * 线粒体转移的测量：作为细胞间相互作用影响上皮稳态的例子，文章介绍了使用荧光染料（如MitoTracker）结合流式细胞术或共聚焦显微镜在体外追踪线粒体转移，以及利用线粒体DNA测序或单倍型分析在体内外确认转移的方法，并比较了各类方法的优劣。 * 上皮运输的分析方法：指出该领域挑战在于建立能模拟体内复杂环境的模型。除了传统的Caco-2、T-84等单层细胞模型，文章强调了三维细胞培养模型在更好地模拟药物渗透性和上皮功能方面的潜力。此外，介绍了使用尤斯灌流室（Using chamber）在完整极化上皮组织上研究物质转运（如5-羟色胺运输）的方法。文章还提及，利用计算机模型对上皮膜转运蛋白动力学进行机制性建模，有助于更深入地理解转运蛋白与溶质间的相互作用及其对扰动的响应。
本篇综述论文的学术价值与意义主要体现在以下几个方面： 首先，系统性整合：文章将分散在不同器官系统、不同疾病中的上皮运输知识进行了跨学科的系统性梳理和整合，为读者提供了一个关于该领域病理生理学的全景式认知框架。 其次，机制深度解析：文章不仅描述了现象，更深入到了分子和细胞机制层面，详细阐述了从基因突变、蛋白质功能异常、到离子/水/营养物质流动失衡、直至最终临床表现的逻辑链条，体现了从基础到临床的转化医学思维。 再次，突出治疗靶点：通篇贯穿着“机制即靶点”的理念。通过对病理机制的清晰阐释，文章明确指出了CFTR、ENaC、NKCC、NCCT、各类SLC转运蛋白、水通道蛋白、以及相关激素受体等，都是潜在的治疗干预靶点。这为针对囊性纤维化、高血压、心力衰竭、腹泻、遗传性肾小管病等多种疾病的新药研发（如基因疗法、小分子抑制剂、特异性受体拮抗剂/激动剂）提供了明确的方向和理论基础。 最后，启示未来研究：文章在结论中强调了持续研究上皮运输机制及其调控的重要性，指出对其理解的深入有望催生针对一系列疾病的新疗法。综述中提及的研究方法学进展和尚未完全阐明的领域（如肠道微生物群对上皮运输的调节），也为后续研究者指明了可能的探索方向。