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主要作者和研究机构

该研究主要作者包括 Martin L. Scott、Richard A. Van Etten、George Q. Daley 和 David Baltimore。研究所属机构分别是 The Whitehead Institute for Biomedical Research、The Rockefeller University 和 Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School。研究发表于 Proc. Natl. Acad. Sci. USA（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）期刊，时间为 1991 年 8 月。

研究的学术背景

该研究涉及医学科学领域，特别是涉及血液生成（hematopoiesis）和相关癌症的分子生物学研究。作者关注两个关键癌基因：v-abl 和 bcr-abl，这两个基因均与血液恶性肿瘤有关。

v-abl 是 Abelson Murine Leukemia Virus（Abelson 小鼠白血病病毒）携带的癌基因，已知能够转化淋巴细胞。bcr-abl 是由于人类细胞中 t(9;22) 染色体易位形成的融合基因，与慢性粒细胞性白血病（Chronic Myelogenous Leukemia, 简称 CML）及其他血液病密切相关。文献中报告 bcr-abl 能导致小鼠产生类似 CML 症状的疾病，而更近的报道提示 v-abl 可能也能引发类似的疾病。

研究的主要目的是探索 v-abl 和 bcr-abl 在致病机制上的差异，尤其是它们引发 CML 类疾病的能力，有助于进一步理解白血病的分子机制。

研究详细流程

实验设计

为了比较 v-abl 和 bcr-abl 基因诱发疾病的具体差异，研究者使用了一种高效的病毒载体系统来转导 v-abl。这些病毒载体随后对小鼠骨髓细胞进行了感染，并随后移植到预先接受致死剂量辐射的小鼠中。研究使用了相同的骨髓感染和移植流程，以确保与之前关于 bcr-abl 的研究一致。

病毒载体的构建

研究者首先将包含 v-abl 编码序列的 4.7 kb DNA 片段亚克隆至 pgd 载体中。该载体的 5’ 长末端重复序列来源于 Moloney Murine Leukemia Virus（Moloney 小鼠白血病病毒），而 3’ 长末端重复序列为复合自 Myeloproliferative Sarcoma Virus（骨髓增生肉瘤病毒）增强子。

骨髓细胞感染与移植

供体小鼠为 8 至 12 周龄的雄性 BALB/c 小鼠。这些小鼠接受 5-fluorouracil（200 mg/kg）处理后收集骨髓细胞，经过 Ficoll-Paque 梯度离心后分离出单核细胞，并用产生病毒的细胞共培养 60-72 小时。随后分离感染骨髓细胞并将其注射到接受两次 450 rad γ 射线辐照（分别间隔 3-6 小时）的受体雌性小鼠中。

病理学分析与实验检测

研究通过以下方法对感染后的小鼠进行了全面分析： - 外周血检测：包括白细胞计数（WBC）和分类计数。 - 器官病理检查：从小鼠的肝脏、脾脏、淋巴结及肿瘤组织中制备组织切片，并用苏木精-伊红染色观察。 - DNA 和 RNA 杂交实验：提取来自不同组织的 DNA 和 RNA，采用 Southern 和 Northern 杂交以检测病毒基因整合和基因表达情况。 - 细胞系建立：从肿瘤组织和骨髓中分离出细胞进行培养，最终确立多个独立细胞系。

研究的主要结果

症状和病理表现

• 疾病特征：实验发现，移植 v-abl 感染骨髓细胞的小鼠在 4-10 周内均出现疾病。疾病表现为外周血白细胞升高、显著的多形核粒细胞增多，但其成熟粒细胞中并未检测到 v-abl 病毒的整合。相较之下，bcr-abl 感染模型则表现出更多的不成熟粒细胞。
• 脾脏受累：v-abl 感染小鼠中脾脏的平均重量为 0.30±0.03 g，而 bcr-abl 感染小鼠的脾重量高达 0.60±0.17 g。
• 恶性细胞类型：v-abl 诱导的疾病涉及多个血液细胞谱系，包括淋巴样、巨噬细胞样以及少量红系细胞。

基因定位与细胞系分析

在外周血粒细胞中检测不到 v-abl 的整合基因，但在肝脏、脾脏和肿瘤组织中可以检测到较高水平的病毒整合。研究建立的七个肿瘤细胞系表现出不同谱系标记物。一些细胞系被鉴定为 B220 阳性的前 B 细胞，而另一些为巨噬细胞样细胞。

差异性和共性

• 差异性：bcr-abl 诱导的 CML 类疾病表现为脾脏粒细胞的完全替代，而 v-abl 诱导的疾病普遍伴有巨噬细胞和淋巴细胞增生，且未见成熟粒细胞的显著性扩增。
• 共性：两种基因均能够诱导恶性组织形成，并在不同细胞系中检测到其编码蛋白（v-abl 为 p160，bcr-abl 为 p210）。

研究的结论与价值

研究表明，v-abl 和 bcr-abl 在致病机制和疾病表现上存在显著差异。v-abl 诱导的疾病谱系更广，涉及淋巴、巨噬细胞甚至血红细胞，并未完全展现类似 CML 的粒细胞特异性恶性增生。相反，bcr-abl 则呈现出经典的 CML 样疾病特征。

这一研究不仅加深了对白血病分子机制的理解，亦可能为抗癌靶向治疗带来启示。例如，v-abl 和 bcr-abl 的结构差异可能是其致病谱系差异的基础，未来的药物开发可能针对不同的癌基因特异性结构和功能区域。

研究亮点

1. 新发现：v-abl 诱导的疾病类型广泛，超出了传统理解中的 B 淋巴细胞恶性转化。
2. 对比深入：首次在相同实验条件下，系统对比了 v-abl 和 bcr-abl 的不同致病机制。
3. 科学价值：为理解血液恶性肿瘤的起源和多样性提供了重要基础。