海马体学习过程产生正交化状态机的机制研究学术报告

本报告旨在向同行研究者详细介绍一篇于近期发表于顶级学术期刊《自然》（Nature）的重要原创性研究。该研究由Weinan Sun, Johan Winnubst, Maanasa Natrajan等来自美国霍华德·休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区（Janelia Research Campus, Howard Hughes Medical Institute）、康奈尔大学、约翰斯·霍普金斯大学、西北大学等机构的学者共同完成。研究通过大规模、长时程的在体神经成像技术，首次详细描绘了小鼠在复杂任务学习过程中，海马体认知地图（Cognitive Map）动态形成的完整轨迹，并揭示了其算法本质——一种逐步正交化（Orthogonalization）的状态机。

一、 学术背景 认知地图，即大脑对环境空间、时间及抽象关系的内部表征，是动物实现灵活智力的基础。自海马体“位置细胞”发现以来，认知地图的神经基质得到了广泛研究。然而，认知地图在中等复杂度任务学习过程中的具体形成机制、其算法形式及学习动力学仍不明确。传统研究多关注已习得认知地图的静态特性，对“学习”这一动态过程本身缺乏系统性的、涵盖数千神经元和数周时间的观测。本研究旨在填补这一空白，通过记录小鼠学习一个需要形成空间、时间和抽象关系表征的任务过程中，海马体CA1区数千个神经元的钙活动变化，探究认知地图如何从头构建，并理解其背后的计算原理。

二、 详细研究流程 研究分为四大核心流程：1）行为任务设计与小鼠训练；2）长期在体大规模双光子钙成像；3）神经与行为数据分析；4）计算模型构建与验证。

流程一：行为任务与动物准备。 研究设计了一个名为“二择一提示-延迟-选择”（Two-Alternative Cue-Delay-Choice, 2ACDC）的虚拟现实（VR）任务。小鼠在一个虚拟线性轨道上奔跑，轨道上有一个提示线索（Indicator）和两个可能的水奖励区域（R1近，R2远）。提示线索的类型完美预测本次试验的奖励位置。高效完成任务要求小鼠形成并利用长时记忆（线索与奖励位置的关联）和短时记忆（线索消失后至奖励区前记住线索类型）。研究使用了11只转基因小鼠（表达海马CA1区锥体神经元钙指示剂GCaMP6f）。在虚拟环境呈现前，小鼠进行基础跑步训练。之后，每日进行约1小时的任务训练，直至达到专家表现。此外，研究还包括了任务变体测试，如引入新的视觉线索对和延长轨道灰色区域，以检验学习后表征的灵活性。

流程二：长期神经活动成像。 在行为训练的同时，研究团队通过一个覆盖5毫米视野的随机存取介观双光子显微镜，对每只小鼠背侧海马CA1区的神经元活动进行纵向成像。该成像系统能稳定追踪数千个神经元长达数周。在每个成像会话中，平均每只小鼠可解析并追踪约4,682个神经元（跨会话追踪约3,954个），这为分析群体活动动态提供了前所未有的数据规模和时间跨度。

流程三：数据分析工作流。 数据收集后，研究采用了多层次的分析策略。1）行为分析：通过舔舐模式识别并量化了小鼠在学习过程中表现出的四种主要行为策略（随机、双奖、舔停、专家），并计算了各策略对总体行为的贡献度。2）群体神经活动分析：计算了近、远两种试验类型之间在轨道各位置的群体向量（Population Vector）相关性，以衡量表征相似性；使用均匀流形近似与投影（Uniform Manifold Approximation and Projection, UMAP）对高维神经活动进行非线性降维，可视化学习过程中神经流形的拓扑结构演变。3）单细胞特性分析：通过计算每个神经元在近、远试验中的峰值活动差异分数（Difference Score）和相关性（Correlation），在二维特征空间中对神经元进行分类（如位置细胞、分裂细胞（Splitter Cell）、重映射分裂细胞等），并追踪这些特性随学习的动态变化。4）相关性分析：将神经活动学习轨迹与行为策略演变进行关联。

流程四：计算建模。 为了理解观察到的神经动力学背后的计算原理，研究者测试了多种计算模型。核心模型是一种名为克隆结构因果图（Clone-Structured Causal Graph, CSCG）的隐马尔可夫模型（Hidden Markov Model）变体，它通过学习隐状态之间的转移概率来预测感觉序列。此外，还测试了多种循环神经网络（Recurrent Neural Network， RNN），包括使用整流线性单元（ReLU）、Sigmoid、Softmax激活函数的经典RNN，以及采用赫布（Hebbian）可塑性规则和软赢家通吃（Soft Winner-Take-All, SWTA）机制的脉冲RNN，还有长短期记忆网络（LSTM）和Transformer等现代序列模型。这些模型被训练来执行相同的2ACDC任务或预测感觉序列。研究者比较了这些模型的最终表征结构（如近/远试验相关矩阵）和学习轨迹（各区域表征解相关/正交化的顺序），并将其与实验观测数据进行匹配。

三、 主要研究结果 结果一：行为与神经活动的共同演变。 小鼠的行为学习呈现出清晰的阶段性，从随机舔舐逐步优化至仅在正确奖励位置舔舐的“专家”策略。与此同时，海马体的神经活动也经历了同步的系统性演变。在学习初期，两个试验类型在视觉相同的灰色区域（任务中的感觉模糊区域）的神经活动高度相关。随着学习推进，这些区域的表征首先在单个试验类型内部进行解相关，然后在近、远试验的对应位置之间（特别是奖励区前的区域，即pre-R2和pre-R1）逐步解相关，最终形成近乎正交的表示。UMAP可视化显示神经流形从初始的无结构状态，经历“枢纽-辐条”和环形结构，最终演变为一个分裂环状的“订婚戒指”结构，直观反映了两个试验路径的分离与正交化。这一过程与行为优化的进程紧密相关。

结果二：单神经元调谐特性的动态转化。 群体水平的正交化根植于单个神经元反应特性的可塑性变化。研究者发现，神经元并非固定属于“位置细胞”或“分裂细胞”类别，而是在学习过程中动态改变其调谐属性。例如，最初对多个灰色区域都有反应的神经元逐渐变得更具选择性；一些神经元从对两种试验类型都有反应，转变为只对一种试验类型有特异性反应（成为分裂细胞）。二维特征空间分析表明，这些反应特性构成了一个连续谱，而非离散的细胞类型，并且其分布随着学习而系统性地变化：奖励相关区域的神经元逐渐从位置样反应向分裂样反应转变。

结果三：正交化状态机（OSM）的表征与模型验证。 研究结果表明，海马体最终学习到的是一种“正交化状态机”（Orthogonalized State Machine）。在这个状态机中，不同的隐任务状态（即使面对相同的感觉输入）由正交的神经活动模式表示，状态间的转移捕获了任务的内在逻辑结构（如线索决定了后续的奖励路径）。计算建模结果至关重要：在测试的所有模型中，只有CSCG模型不仅能够复现出海马体最终的正交化表征，还能精确匹配其分阶段的学习轨迹（如pre-R2区域比pre-R1区域更早解相关）。其他一些模型（如使用Softmax的RNN或基于赫布可塑性的SWTA-RNN）虽然也能产生最终的正交化表征，但其解相关的顺序与动物数据不符。而LSTM和Transformer等强大序列模型在仅预测下一感觉输入的目标下，并不会自然产生正交化表征，除非在损失函数中显式加入鼓励解相关的项。这提示正交化的产生可能源于特定的架构（如SWTA机制）和学习目标（如隐状态推断）。

结果四：学习后状态机的灵活性。 在已习得任务的小鼠中引入新的视觉线索对，它们能极快地（相比原始学习，所需试验次数显著减少）掌握新任务。神经活动分析显示，除了与新线索对应的指示区外，轨道其他区域的表征与原始任务高度相似，表明已建立的状态机可以快速整合新的感觉-状态绑定。在“拉伸试验”中，当灰色区域被延长时，神经表征显示出根据任务推断的隐状态进行“锚定”或“跳跃”的灵活性，进一步支持海马表征具有类似状态机的、基于推断而非单纯感觉驱动的特性。

四、 结论与意义 本研究得出核心结论：海马体在复杂任务学习中，通过一个渐进式、分阶段的正交化过程，构建出一个捕捉任务潜在结构的认知地图，该地图在算法上类似于一个正交化状态机。这一过程由单个神经元获得任务状态特异性反应（“状态细胞”）所驱动。CSCG模型能够独特地复现出学习动力学和最终表征，强烈提示隐状态推断是海马体认知地图形成的一个基本计算原理。

科学价值：1）机制层面：首次全景式揭示了认知地图形成的动态过程，将学习视为一个从感觉主导到结构抽象的正交化演变，连接了微观神经元可塑性与宏观认知功能。2）计算层面：为理解海马体算法提供了强有力的计算模型（CSCG），并区分了不同神经网络架构产生特定表征的条件，指出了隐状态推断、SWTA机制和特定学习目标的关键作用。3）理论层面：支持了认知地图作为内部世界模型的观点，并赋予其“状态机”这一具体计算形式，解释了其在模糊环境中进行灵活推理和快速适应性的能力。

应用与启发价值：这项研究不仅深化了对生物智能核心机制的理解，也为人工智能提供了重要启示。CSCG所体现的、通过推断离散隐状态来构建可解释、可规划的世界模型的方法，可能为开发新一代具备更强推理和泛化能力的人工智能系统提供蓝图。

五、 研究亮点 1. 数据规模与质量：大规模（数千神经元）、长时程（数周）的纵向在体钙成像，为研究学习动态提供了前所未有的高分辨率时空数据集。 2. 动态过程揭示：聚焦于“学习过程”本身，系统描绘了神经表征与行为共同演变的完整轨迹，而非仅关注学习前后的静态快照。 3. 正交化状态机概念：提出了“正交化状态机”这一整合性框架，将认知地图的形成理解为向正交隐状态表征的演变，统一解释了位置编码、分裂细胞等多种现象。 4. 计算与实验的深度结合：采用多种计算模型进行“特征匹配”，不仅验证模型是否能产生类似最终结果，更以精细的学习轨迹作为严格约束，筛选出最能模拟生物学习过程的算法（CSCG），极大增强了结论的说服力。 5. 任务设计的巧妙性：2ACDC任务包含了感觉模糊和跨试验共享结构，是揭示隐状态学习与正交化过程的理想行为范式。后续的任务变体实验则优雅地展示了已学习表征的灵活性和可重用性。

六、 其他有价值内容 研究还探讨了生物学上合理的机制，指出赫布可塑性结合软赢家通吃动力学足以产生正交化表征，这为CSCG算法如何在生物脑中实现提供了可能途径。此外，UMAP分析中观察到的与奖励消耗相关的点云，被推测可能与海马重放（replay）事件有关，为未来研究学习过程中的离线巩固机制提供了线索。研究团队开发了一个交互式可视化工具，公开了单细胞调谐特性数据，促进了科学共同体对复杂数据集的进一步探索。