学术研究报告：微泡增强经颅聚焦超声联合替莫唑胺治疗高级别胶质瘤的1/2期临床试验

第一作者及机构
本研究由美国马里兰大学医学院神经外科的Graeme F. Woodworth教授领衔，联合加拿大麦吉尔大学蒙特利尔神经病学研究所、哈佛大学陈曾熙公共卫生学院、约翰霍普金斯大学等机构的学者共同完成，成果发表于The Lancet Oncology 2025年12月刊（Volume 26, Pages 1651–1664）。

学术背景
高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，其中胶质母细胞瘤（glioblastoma）的预后极差，中位总生存期（overall survival, OS）不足18个月。肿瘤复发的主要原因是血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）阻碍化疗药物渗透，导致浸润性肿瘤细胞无法被清除。微泡增强经颅聚焦超声（microbubble-enhanced transcranial focused ultrasound, MB-FUS）是一种新兴技术，可通过超声激活微泡暂时性开放血脑屏障（BBB opening, BBBO），增强药物局部递送。本研究旨在评估MB-FUS联合标准替莫唑胺（temozolomide）化疗的安全性和可行性，并探索其对生存期的潜在影响。

研究流程与方法
1. 试验设计与入组
- 研究类型：多中心、开放标签、单臂1/2期临床试验（BT008NA），纳入美国与加拿大5个中心的34例新诊断高级别胶质瘤患者（WHO 2016分类为胶质母细胞瘤）。
- 入组标准：年龄18-80岁，Karnofsky功能状态评分≥70，已完成最大安全切除和6周同步放化疗，计划开始辅助替莫唑胺治疗（150 mg/m²）。
- 干预措施：在替莫唑胺周期第1-3天，通过MRI引导的220 kHz Exablate Neuro 4000型超声设备联合微泡（Definity）靶向开放肿瘤切除腔周围2-3 cm区域的血脑屏障，共进行6个周期。

1. 技术细节

   • MB-FUS操作：采用实时声学发射监测闭环反馈系统调控超声功率，确保精准的BBB开放。治疗体积≤65 cm³，覆盖肿瘤浸润区域。
     
   • 影像评估：通过对比增强T1加权MRI定性评估BBBO，并开发了基于T2*加权MRI的新分级标准（0-4级）量化微血管损伤风险。
     

2. 安全性及疗效终点

   • 主要终点：安全性（不良事件分级）和可行性（BBBO成功率）。
     
   • 次要终点：无进展生存期（progression-free survival, PFS）和总生存期（OS）。
     
   • 探索性分析：通过血浆游离DNA（cell-free DNA, cfDNA）片段组学（fragmentomics）分析“声学液体活检”（sono-liquid biopsy）的疾病监测潜力。
     

3. 外部对照设计

   • 从Brigham and Women’s Hospital的数据库中筛选717例匹配患者，通过加权粗化精确匹配（weighted coarsened exact matching, WCEM）控制年龄、IDH突变和MGMT启动子甲基化状态，最终匹配195例作为外部对照组。
     

主要结果
1. 安全性与可行性
- 共记录176例不良事件，其中87例（49%）与MB-FUS相关，主要为1-2级头痛（44%）和固定针部位疼痛（50%），仅1例3级头痛。
- BBBO在所有治疗中均成功实现，定量分析显示靶区平均开放率为82%（IQR 60-94%）。

1. 生存获益

   • 试验组：中位PFS为13.5个月（95% CI 9.9–26.9），中位OS为31.3个月（21.1–未达到）。
     
   • 对照组：中位PFS为8.1个月（7.3–9.5），中位OS为19.3个月（17.0–22.2）。
     
   • 加权Cox模型显示，MB-FUS联合治疗显著降低疾病进展风险（HR 0.55, 95% CI 0.34–0.89）和死亡风险（HR 0.50, 95% CI 0.25–0.98）。
     

2. 生物标志物发现

   • 血浆cfDNA浓度（[cfDNA]）和短/长片段比值（fragment length ratio, FLR）的动态变化与疾病进展显著相关。FLR轨迹与生存期的吻合率达90%，提示其可作为非侵入性监测工具。
     

结论与价值
本研究首次证实MB-FUS联合替莫唑胺可安全、重复地开放血脑屏障，并显著延长高级别胶质瘤患者的生存期。其科学价值在于：
1. 治疗突破：为血脑屏障受限的脑瘤药物递送提供了可推广的解决方案。
2. 技术创新：开发了基于声学发射反馈的个体化治疗协议和影像安全评估框架。
3. 转化潜力：提出的“声学液体活检”概念为肿瘤动态监测开辟了新途径。

研究亮点
- 生存获益的首个临床证据：相比历史对照，MB-FUS将中位OS延长12个月。
- 大规模精准匹配分析：通过WCEM和多重敏感性分析确保结果稳健性。
- 多模态生物标志物：首次将cfDNA片段组学与超声干预动态关联。

其他价值
试验中设备迭代（如无框架固定系统）和微泡连续输注方案的优化，为后续随机对照试验（如LIBERATE/NCT05383872）奠定了基础。此外，该研究为探索其他低渗透性药物（如免疫疗法）的脑内递送提供了范式。