系统性红斑狼疮（SLE）中的血管损伤：机制与管理的最新进展

作者与期刊信息
本文由William G. Ambler与Mariana J. Kaplan共同撰写，两人均来自美国国立卫生研究院（NIH）下属的关节炎、肌肉骨骼与皮肤疾病研究所（NIAMS）系统性自身免疫分支。文章发表于*Nature Reviews Nephrology*，并于2023年通过DOI 10.1038/s41581-023-00797-8在线发布。

主题与背景
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种以先天性与适应性免疫失调为特征的自身免疫病，其血管病变是导致患者死亡的主要原因之一。尽管传统心血管风险因素（如高血压、高胆固醇）在SLE患者中普遍存在，但它们无法完全解释其过早发生的血管损伤。本文综述了SLE血管损伤的病理机制、风险因素及管理策略，重点探讨了1型干扰素（IFN-I）和中性粒细胞的核心作用，并提出了潜在的治疗靶点。

主要观点与论据

1. SLE血管损伤的流行病学与临床意义

   • 高负担与独特模式：SLE患者的心血管疾病（CVD）风险比普通人群高50倍，且年轻女性风险尤为突出。例如，儿童期发病的SLE患者即使缺乏传统风险因素，仍显示颈动脉内膜中层增厚加速。
     
   • 多系统受累：血管损伤不仅表现为大动脉粥样硬化，还涉及微血管功能障碍（如皮肤和心脏微循环异常）、高血压（发生率高达77%）以及胎盘血管病变（增加子痫前期风险）。
     

2. 免疫驱动的血管损伤机制

   • 1型干扰素（IFN-I）的核心作用：
     
     • IFN-I通过直接抑制内皮细胞功能（如降低一氧化氮合成）和间接激活免疫细胞（如巨噬细胞泡沫化）促进血管损伤。
       
     • 动物模型中，IFN-I通过上调IL-18（而非IL-1β）加剧炎症小体激活，导致内皮细胞凋亡和血管修复障碍。
       
   • 中性粒细胞与中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）：
     
     • SLE患者的中性粒细胞（尤其是低密度粒细胞LDGs）具有更强的NETs形成能力，释放氧化DNA和蛋白酶（如MMP-9），直接损伤内皮细胞并促进血栓形成。
       
     • NETs通过激活cGAS-STING通路进一步放大IFN-I信号，形成恶性循环。
       

3. 传统与非传统风险因素的交互作用

   • 代谢异常：SLE患者常见高甘油三酯、低高密度脂蛋白（HDL）的脂质谱，且HDL功能受损（胆固醇逆转运能力下降）。
     
   • 糖皮质激素的双刃剑效应：长期使用虽可控制炎症，但可能加剧高血压和胰岛素抵抗。
     
   • 种族与遗传因素：非洲裔患者因*APOL1*风险等位基因携带率更高，肾脏与心血管结局更差。
     

4. 血管损伤的管理策略

   • 风险评估的局限性：传统Framingham风险评分（FRS）低估SLE患者风险，需结合影像学（如冠状动脉CT评估非钙化斑块）和生物标志物（如NETs水平）。
     
   • 靶向治疗潜力：
     
     • IFN-I通路抑制剂：如抗IFNAR单抗anifrolumab可改善内皮功能并减少NETs。
       
     • NETs调控：肽基精氨酸脱亚胺酶（PAD）抑制剂在动物模型中显示抗动脉粥样硬化效果。
       
     • 代谢干预：PPARγ激动剂（如吡格列酮）可改善血管僵硬度，但需长期验证。
       

5. 未来研究方向

   • 开发针对SLE特异性血管病变的生物标志物（如NETs衍生物）。
     
   • 优化风险分层模型，纳入免疫活性指标（如IFN-I特征基因）。
     
   • 探索个性化治疗策略，例如根据*STAT4*基因型选择JAK抑制剂。
     

论文的价值与意义
本文系统整合了SLE血管损伤的基础与临床研究进展，揭示了免疫失调在动脉粥样硬化中的独特机制，为开发靶向疗法提供了理论依据。其临床意义在于：
1. 科学价值：阐明了IFN-I和NETs在血管病变中的枢纽作用，填补了传统心血管病与自身免疫病研究的交叉空白。
2. 应用前景：提出抗炎治疗（如anifrolumab）可能改善血管结局，呼吁在SLE临床试验中纳入心血管终点。
3. 社会影响：强调对高风险人群（如年轻女性、非洲裔）的早期筛查和干预，以减少SLE相关的过早死亡。

亮点总结
- 机制创新：首次将IFN-I信号与NETs形成关联，提出“免疫-代谢-血管”三方交互模型。
- 临床转化：批判性评估现有治疗（如羟氯喹的血管保护作用），并列出多项进入临床试验的靶向药物。
- 跨学科视角：融合风湿病学、心血管病学和免疫学的多维度证据，为系统性自身免疫病的血管并发症管理树立新范式。