金属有机框架（MOFs）作为协同联合肿瘤治疗的通用纳米平台：机遇与挑战
作者与发表信息 本文由Mengru Cai*、Yuqing Yang、Jiahui Kong、Yongqiang Zhang、Shiman Li、Huizhong Zhang、Xiaohan Xv、Jian Ni 和 Xingbin Yin共同撰写，发表于*Journal of Nanobiotechnology*期刊（2025年，卷23，文章号601）。文章以开放获取形式发布，遵循知识共享许可协议。
文章主题与性质 本文是一篇系统性的综述文章，旨在全面总结和评述纳米尺度金属有机框架（Metal-Organic Frameworks， MOFs）作为一种多功能平台，在抗肿瘤联合治疗领域的最新研究进展、应用策略、内在机制、以及面临的挑战与未来发展方向。
主要观点阐述
1. 联合治疗的必要性与MOFs作为平台的优势 文章开篇即指出，作为全球第二大死因，肿瘤严重威胁人类健康。单一疗法（monotherapy）虽取得显著进展，但疗效仍不理想，存在诸如药物耐药性、全身性副作用、治疗特异性低等固有缺陷。因此，结合不同治疗模式的联合疗法（combination therapy）成为当前趋势，其优势在于能够克服单一疗法的不足、规避多药耐药性（multidrug resistance， MDR）、并实现协同增效（“1+1>2”效应）。
然而，不同药物在溶解度、分子量等理化性质上的差异，使得将它们整合到一个系统中协同递送面临巨大挑战。纳米技术的进步为此提供了契机。在众多纳米材料中，MOFs因其独特的结构特征而脱颖而出，成为极具前景的联合治疗平台。MOFs是由金属离子或金属簇与有机配体通过配位键自组装形成的多孔杂化材料。其核心优势包括：可调节的孔径、多样化的有机配体和金属离子中心、以及功能位点的可修饰性。这些特性使得MOFs能够：a) 通过物理封装或化学偶联高效负载多种治疗剂（如化疗药物、生物大分子、气体分子）；b) 其金属节点（如Fe、Cu、Mn）本身可作为治疗剂（如通过芬顿反应进行化学动力学治疗）；c) 其有机配体或负载的光敏剂可用于光疗；d) 易于进行表面功能化修饰（如连接靶向配体）以实现肿瘤特异性递送。此外，MOFs可通过增强的渗透与滞留（enhanced permeability and retention， EPR）效应被动靶向肿瘤组织。因此，MOFs被视为实现抗肿瘤联合治疗的理想通用平台。
2. MOFs用于药物共递送平台的机制与优势 文章详细阐述了MOFs作为联合治疗平台的作用机制。其多级结构（有机配体、金属离子、孔隙结构、表面共轭物）为整合多种疗法提供了便利。MOFs的联合治疗机制主要涉及：a) 打破氧化还原平衡：通过负载的活性分子或金属节点引发细胞内活性氧（reactive oxygen species， ROS）风暴。b) 破坏细胞离子稳态：利用MOFs组分（如Cu、Fe）诱导铜死亡（cuproptosis）、铁死亡（ferroptosis）、钙超载等。c) 实现靶向递送：通过在MOFs表面偶联抗体、适配体或肽段，选择性识别肿瘤细胞。d) 控制药物释放：通过调节主客体相互作用强度和孔道特性，实现不同药物的时序或条件响应性释放（如pH、谷胱甘肽GSH响应）。文章强调，通过合理选择配体、优化合成参数、以及在MOFs表面或内部生长杂化材料，可以进一步提高其共递送能力和治疗性能。
3. MOFs基联合抗肿瘤治疗策略的分类与应用 文章的核心部分系统性地回顾了基于MOFs的联合抗肿瘤策略，并依据是否需要外源性刺激，将其分为两大类进行详述：
第一类：不依赖外源性刺激的联合策略 * 小分子药物共递送：利用MOFs的高孔隙率，同时封装两种或多种化疗药物（如顺铂与阿霉素），通过互补的分子机制克服耐药、降低副作用。文章列举了使用ZIF-8共递送维拉帕米和阿霉素以克服MDR，以及将药物与热敏水凝胶等生物材料杂交以提高稳定性和肿瘤蓄积的实例。 * 生物大分子与小分子药物/生物大分子共递送：MOFs的大比表面积和可调孔径使其能够高效负载并保护酶、蛋白质、核酸（如siRNA、miRNA、质粒）、甚至细菌等生物大分子，防止其降解。例如，共同递送葡萄糖氧化酶（GOx）和阿霉素，可实现饥饿疗法与化疗的协同；共同递送siRNA和化疗药物，可沉默耐药基因以增强化疗效果；利用ZIF-8包封大肠杆菌并负载药物，实现生物靶向递送。 * 小分子与气体共递送：气体分子（如一氧化氮NO、一氧化碳CO、硫化氢H2S）具有重要的生理调节功能。MOFs可作为气体储存和控释载体。例如，共同递送NO供体和过氧化氢前体，可在肿瘤微环境中产生活性氮物种，实现气体治疗；负载CO释放分子可与化疗、光热疗法联用。 * 金属节点依赖的联合治疗策略：MOFs的金属离子中心（如Fe²⁺/³⁺、Cu²⁺、Mn²⁺）本身可作为治疗剂，通过芬顿或类芬顿反应产生活性氧，进行化学动力学治疗（chemodynamic therapy， CDT）。文章重点讨论了将CDT与其他疗法联用的策略： * 与化疗联用：例如，Fe-MOFs负载阿霉素，Fe³⁺诱导·OH生成增强化疗效果。 * 与生物大分子联用：例如，用ZIF-8共递送GOx和血红蛋白，GOx消耗葡萄糖产生H2O₂，血红蛋白释放Fe³⁺引发芬顿反应，实现饥饿疗法与CDT协同。 * 三重疗法：整合金属节点、小分子药物和生物大分子。例如，MOF-199共负载双硫仑前药和GOx，在肿瘤部位生成高毒性Cu(DDC)₂进行化疗，同时GOx催化产生H2O₂增强Cu²⁺介导的CDT。 * 双金属协同CDT：将不同金属（如Cu/Mn）整合到MOFs中，实现双金属增强的CDT，或利用金纳米颗粒的模拟酶活性改善肿瘤微环境。
第二类：依赖外源性刺激的联合策略 * 基于光刺激的联合策略： * 光热治疗（PTT）联合：MOFs可负载光热剂（如金纳米颗粒、聚多巴胺）。PTT产生的热量不仅能直接杀伤细胞，还能加速芬顿反应（增强CDT）、促进药物释放、并与化疗协同。例如，构建CuS@Fe-MOF核壳结构，协同PTT与化疗。 * 光动力治疗（PDT）联合：MOFs可作为光敏剂的理想载体，缓解其自淬灭问题。但PDT受肿瘤缺氧和过量谷胱甘肽（GSH）限制。MOFs平台可通过多种策略增强PDT：a) 改善缺氧：利用MOFs催化分解H2O₂产生O₂，或负载线粒体复合物I抑制剂减少O₂消耗。b) 消耗GSH：利用MOFs中的Cu²⁺等消耗GSH，打破氧化还原平衡。c) 联合化疗：共同递送光敏剂和化疗药，或利用PDT加剧的缺氧激活前药（如替拉扎明）。d) PDT与免疫治疗联用：PDT诱导的免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death， ICD）可释放肿瘤抗原，与免疫检查点抑制剂联用可激活全身抗肿瘤免疫。 * PTT与PDT联合：一些纳米平台（如金属卟啉MOFs）可同时产生光热和光动力效应，实现协同治疗。 * 基于声刺激的联合策略： * 声动力治疗（SDT）：利用超声波激发声敏剂产生活性氧。MOFs衍生的材料（如TiO2/C纳米复合材料）可用于实现抗缺氧的I型SDT。文章也提到，将声敏剂与免疫佐剂共同负载于MOFs，结合超声波和免疫检查点阻断，可有效抑制原发和远端肿瘤。
4. MOFs基联合治疗平台面临的挑战与未来展望 文章在最后部分客观讨论了该领域面临的挑战： * 生理稳定性与生物安全性：部分MOFs在生理环境中可能不稳定，其长期体内生物安全性、代谢途径和潜在毒性需系统评估。 * 药物泄漏与可控释放：需要更精准地控制药物在到达肿瘤前的泄漏，并验证不同药物在体内的比例和释放动力学。 * 合成方法的生物相容性：用于负载生物大分子（如酶、核酸）的MOFs，其合成路线需要足够温和，以保持生物分子的活性。 * 规模化生产与临床转化：多功能MOFs纳米平台的制备工艺可能较为复杂，其规模化生产、质量均一性以及符合临床规范的生产是走向应用的关键。 * 个性化与智能化：未来需要设计更智能的MOFs平台，能够响应肿瘤微环境中的多重信号（如pH、酶、ROS），实现按需、时序控制的药物释放。
文章的意义与价值 本综述系统性地梳理和总结了MOFs作为一种新兴的纳米平台在抗肿瘤联合治疗中的最新应用进展，清晰地阐述了其优势、机制和多种联合策略。它不仅为研究人员提供了该领域的全面概览和技术路线参考，还指出了当前存在的关键科学问题与未来发展方向。文章强调，通过合理设计MOFs的结构与组成，可以整合多种治疗模式，协同增效，克服传统疗法的局限，为开发新一代高效、低毒的肿瘤纳米药物提供了重要的思路和理论依据。