学术报告：血液-大脑交互作用在中枢神经系统疾病中的机制与治疗前景
本文是由Ming-Li Chou（台北医学大学）、Abdulkareem Olarewaju Babamale（台湾中央研究院/尼日利亚伊洛林大学）、Tara L. Walker（昆士兰大学）等15位作者合作撰写的一篇综述论文，发表于2023年9月的《Trends in Neurosciences》期刊（Volume 46, Issue 9）。论文系统总结了中性粒细胞、血小板及中性粒细胞胞外诱捕网（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）在神经病理学中的作用，并探讨了靶向干预这些细胞的治疗潜力。
研究背景与主题
中枢神经系统（CNS）疾病（如卒中、阿尔茨海默病、多发性硬化等）常伴随凝血功能障碍、炎症反应和神经血管功能紊乱。近年研究发现，外周免疫细胞（如中性粒细胞和血小板）通过破坏血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）参与神经炎症和神经元损伤。本文聚焦于以下核心问题：
1. 血小板-中性粒细胞相互作用如何通过NETs形成加剧神经炎症？
2. 系统性炎症与神经退行性疾病的关联机制；
3. 靶向治疗策略（如抑制NETs或血小板活化）的临床转化可能性。
主要观点与论据
1. 血小板与中性粒细胞的协同作用驱动神经炎症
- 机制：血小板通过表面受体（如GPIBα、P-选择素）与中性粒细胞结合，形成血小板-中性粒细胞聚集体（PNAs），促进NETs释放。NETs由解聚的染色质和颗粒蛋白（如髓过氧化物酶MPO、中性粒细胞弹性蛋白酶NE）组成，可作为支架激活凝血级联反应，导致微血管血栓和BBB破坏。
- 证据：
- 缺血性卒中模型中，阻断GPIBα可减少中性粒细胞浸润和脑损伤（Giles et al., 2018）；
- 阿尔茨海默病（AD）患者脑内发现NETs沉积，其释放的活性氧（ROS）和蛋白酶加剧β-淀粉样蛋白（Aβ）毒性（Zenaro et al., 2015）。
2. NETs通过细胞因子风暴和炎症小体激活加剧神经损伤
- 机制：NETs释放的损伤相关分子模式（DAMPs，如HMGB1、S100A8/A9）激活血小板和微胶质细胞的NLRP3炎症小体，导致IL-1β和IL-18释放，引发持续性炎症。
- 证据：
- COVID-19相关卒中患者血清中NETs水平升高，与血栓形成和BBB渗漏相关（Zuo et al., 2020）；
- 在脑疟疾中，疟原虫蛋白HRPII通过结合糖胺聚糖（GAGs）促进NETs形成，加重脑微血管阻塞（Biswas et al., 2022）。
3. 细胞外囊泡（EVs）在神经炎症中的双向作用
- 血小板衍生EVs（PEVs）：携带促凝磷脂酰丝氨酸（PS）和炎症因子（如IL-8），加剧脑水肿（如创伤性脑损伤模型）；
- 中性粒细胞衍生EVs（NEVs）：通过激活c-JNK通路损伤内皮细胞，促进白细胞迁移至CNS（Rossaint et al., 2016）。
4. 感染性疾病中的神经病理学启示
- COVID-19：SARS-CoV-2通过ACE2受体激活血小板，增强PNAs和NETs形成，导致脑缺血和神经炎症（Hottz et al., 2022）；
- 登革热病毒：NS1蛋白诱导NETs生成，增加血管通透性（Mizurini et al., 2015）。
治疗前景与挑战
论文提出以下靶向策略：
1. 抑制血小板活化：如抗P-选择素抗体（减少PNAs）、Cilostazol（磷酸二酯酶抑制剂）改善AD模型认知功能；
2. 阻断NETs形成：DNase I降解NETsDNA骨架，或使用新生儿NET抑制因子（NNIF）减轻缺血性损伤；
3. 调节炎症小体：NLRP3抑制剂（如MCC950）可能缓解神经退行性病变中的炎症反应。
局限性：部分干预手段（如GPIIb/IIIa拮抗剂）可能增加出血风险，需进一步优化靶向性。
论文价值与意义
- 理论贡献：阐明了外周免疫细胞与CNS的交互机制，为神经炎症的“双向调控”假说提供依据；
- 临床转化：提出联合靶向血小板、中性粒细胞和NETs的个性化治疗框架，尤其对感染相关神经并发症（如COVID-19脑病）具有指导意义；
- 未来方向：需解决如何动态监测NETs的CNS渗透、开发血脑屏障穿透性药物等关键问题。
亮点总结
- 跨学科整合：融合免疫学、神经科学和血液学，揭示神经血管单元的复杂调控网络；
- 创新观点：首次提出“血小板-中性粒细胞-NETs”恶性循环是多种CNS疾病的共同病理基础；
- 转化医学：列举了多项已进入临床前试验的干预策略（如VLA-4阻断剂改善卒中预后）。
（注：术语首次出现时标注英文，如血脑屏障（BBB）、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）等。）