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本文是由Yeasin Ahamed、Marofe Hossain、Shantanu Baral、Ashab Uddin Al-Raiyan、Sabiba Bintay Ashraf以及通讯作者Weigui Sun等人合作完成的系统综述，发表于《BMC Cancer》期刊（2025年，文章编号25:1264）。作者团队主要来自扬州大学附属医院泌尿外科及扬州大学医学院，部分作者来自孟加拉国达卡大学附属医学院。文章系统梳理了前列腺特异性抗原（prostate-specific antigen, PSA）灰区前列腺癌诊断相关生物标志物的研究进展，重点评估了游离PSA与总PSA比值（fPSA/tPSA）、前列腺健康指数（prostate health index, PHI）、前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3, PCA3）、TMPRSS2-ERG融合基因、微小RNA（miRNA）以及蛋白质组学标志物在提高诊断准确性、减少不必要活检方面的临床价值与局限性。

本文的第一个核心观点是fPSA/tPSA比值在PSA灰区前列腺癌中具有优于单独使用总PSA（tPSA）的诊断价值，但其诊断性能受年龄等因素影响。前列腺特异性抗原是一种由前列腺上皮细胞分泌的单体糖蛋白，具有组织特异性但缺乏癌症特异性。血清中游离PSA与复合PSA共同构成总PSA。在PSA灰区（4–10 ng/ml）内，良性前列腺增生与前列腺癌之间的tPSA水平往往重叠，导致单独使用tPSA难以有效区分。Huang等人通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）分析显示，fPSA/tPSA比值的曲线下面积（AUC）为0.647，明显优于tPSA的0.543。中国淮安地区的筛查研究进一步发现，该比值在不同年龄组中的诊断效能存在差异：小于60岁人群中AUC为0.769，而大于80岁人群中AUC升至0.833。目前中国国内推荐的fPSA/tPSA阈值为0.16，低于该值的患者罹患灰区前列腺癌的可能性更高。这些证据表明，fPSA/tPSA比值可以作为PSA灰区中的重要辅助指标，但为了达到最佳敏感性和特异性，应当结合患者年龄、种族及肿瘤分期等因素选择个体化的临界值。

本文的第二个核心观点是前列腺健康指数（PHI）在PSA灰区前列腺癌诊断中优于tPSA和fPSA/tPSA比值，且已被国际指南推荐作为筛查工具。PHI由PSA前体2（p2PSA）、游离PSA和总PSA三者计算得出，在50岁以上男性中表现出更高的诊断效能。一项针对亚洲人群的研究显示，PHI的AUC为0.781，显著高于fPSA/tPSA比值的0.654和tPSA的0.547。另一项涵盖2969例患者、共8项研究的荟萃分析显示，在PSA灰区患者初次活检中，PHI的AUC为0.74，而fPSA/tPSA比值仅为0.63。2016年欧洲泌尿外科学会（EAU）指南已推荐将PHI作为直肠指检阴性患者PSA灰区前列腺癌的筛查指标。此外，PHI在区分惰性与侵袭性前列腺癌方面也显示出优势，可使不必要活检减少30%–50%。在缺乏磁共振成像（MRI）和基因组检测条件的资源有限地区，PHI因其仅需抽血、成本较低而成为具有吸引力的替代策略。然而，由于目前PHI的最佳临界值尚未统一，其敏感性和特异性在不同种族和医疗环境中存在差异，因此需要开展多中心、多种族研究以确立更普适的阈值。

本文的第三个核心观点是PCA3作为一种长链非编码RNA，在尿液样本中检测可有效提高PSA灰区前列腺癌的诊断准确性，并有助于减少重复活检。PCA3在前列腺癌患者中的表达水平显著高于良性前列腺疾病患者。研究表明，在PSA水平为3–10 ng/ml的患者中，PCA3评分预测活检阳性的能力优于fPSA/tPSA比值。Mensah等人对103例PSA灰区患者进行尿PCA3检测，以71.5为临界值时，其诊断敏感性为82.8%，特异性为81.1%，AUC为0.845，而tPSA的AUC仅为0.762。Matuszczak等人认为，对于初次活检患者，PCA3评分大于60可提高前列腺癌检出率；而评分小于20则具有较高的阴性预测价值。在重复活检人群中，PCA3评分有潜力将不必要的活检减少高达50%。不过，Vickers等人发现，初次活检且PCA3评分低的个体发生前列腺癌的风险比重复活检者高出13%。因此，在临床应用中应综合考虑患者年龄、活检状态以及不同PCA3评分临界值，才能最大程度发挥其辅助诊断价值。

本文的第四个核心观点是TMPRSS2-ERG融合基因作为前列腺癌的重要分子标志物，可通过尿液无创检测为PSA灰区患者提供风险分层，并与PCA3联合使用以降低活检率。TMPRSS2-ERG融合基因由雄激素调控的TMPRSS2基因与ETS转录因子ERG基因融合形成，约50%的前列腺癌中存在该融合。该融合基因与更高的Gleason评分、侵袭性临床表型及家族聚集性相关。Chalmers等人的高通量测序研究显示，32.3%的前列腺癌患者存在TMPRSS2-ERG重排。该融合基因在良性前列腺增生与前列腺癌组织中的分布差异显著，提示其具有区分良恶性病变的潜力。由于组织取样存在过度活检风险，尿液中检测融合基因或循环肿瘤DNA成为更具临床可行性的无创路径。将尿TMPRSS2-ERG检测与PCA3检测联合使用，可改善重复活检的诊断准确率，并有望减少35%的活检。Sanda等人与van Neste等人的研究也支持联合检测在识别侵袭性前列腺癌中的价值。然而，TMPRSS2-ERG检测依赖PCR平台，在资源有限地区的可及性仍受到限制，且检测成本较高。

本文的第五个核心观点是miRNA在PSA灰区前列腺癌诊断中展现出潜力，但其临床转化仍受制于样本处理和检测标准化不足等问题。miRNA是一类长度约18–22个核苷酸的非编码小RNA，通过靶向癌基因或抑癌基因参与肿瘤的发生与转移。Ahmad等人的研究显示，miR-141和miR-1290在前列腺癌中显著上调，而miR-100和miR-335则下调。Korzeniewski等人在尿液中检测到miR-483-5p、miR-1275和miR-1290在前列腺癌组中显著上调。另有研究发现miR-182在PSA灰区前列腺癌中的敏感性为84%、特异性为52.7%、AUC为0.728，显示出一定的辅助诊断价值。尽管如此，miRNA检测在样本收集、RNA降解、归一化方法等方面存在较大变异性，影响结果的可重复性。文章指出，深度学习和机器学习技术（如“m5C-TNKmer”等）有助于提升miRNA生物标志物的识别效率，但标准化提取流程和基于人工智能的算法仍需进一步完善，才能推动miRNA诊断进入常规临床应用。

本文的第六个核心观点是蛋白质组学及糖蛋白标志物为PSA灰区前列腺癌提供了非侵入性诊断的新方向，且与其他标志物联合可进一步优化风险分层。蛋白质组学技术，包括基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）、表面增强激光解吸电离飞行时间质谱（SELDI-TOF-MS）以及同位素标记相对和绝对定量（i-TRAQ）等，能够系统分析血清或尿液中的蛋白表达谱。研究发现，前列腺癌患者中cfp、c8a、cd5l、c7和bst1等蛋白的糖基化修饰显著增加，而c4bpb和azgp1的糖基化类型也存在差异。Zhang Mo等人利用i-TRAQ技术发现了13个在PSA灰区前列腺癌与良性前列腺疾病间差异表达的蛋白，其中9个上调、4个下调。Ummanni等人通过MALDI-TOF-MS在PSA灰区前列腺癌患者血清中鉴定出抗PRDX6和抗ANXA11自身抗体，两者联合使用的诊断敏感性达90%，特异性为100%。这些蛋白和自身抗体标志物显示出较高的诊断潜力，但目前仍需要更大规模的验证研究。文章强调，将糖蛋白检测与PSA、PCA3、PHI等现有工具整合为多标志物联合方案，有望在提高侵袭性前列腺癌检出率的同时减少假阳性。

综合来看，本文系统整合了PSA灰区前列腺癌领域多种无创生物标志物的最新研究进展，强调了单一标志物诊断模式的局限性，并提出多标志物联合评估是未来发展方向。文章指出，尽管tPSA仍是前列腺癌筛查的基础，但其在灰区中的特异性不足导致大量不必要活检和过度诊断。fPSA/tPSA比值和PHI仅需一次抽血即可完成，具有良好的便利性和成本效益，已被2020年EAU指南推荐用于PSA灰区患者的活检决策辅助。PCA3和TMPRSS2-ERG联合检测可进一步提升诊断精度，尤其在重复活检人群中。miRNA和蛋白质组学标志物虽然展现出广阔前景，但尚需解决标准化和多中心验证问题。文章的科学价值在于为临床医生和研究人员提供了一个关于PSA灰区前列腺癌无创诊断策略的系统性参考框架，并明确了各标志物的诊断效能、适用场景及转化障碍。其应用价值体现在推动以多标志物联合、年龄和种族个体化阈值为核心的精准诊断路径，从而减少过度诊疗、优化医疗资源配置，并最终改善前列腺癌患者的早期发现和预后管理。