本文件是由EANM（欧洲核医学协会）放射药房委员会发布的针对小规模“内部”制备放射性药物的官方实践指南，属于一份权威的指导性文件，并非一篇研究报告。文件发布于2017年，刊载于期刊 *EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry*。其核心目的是为非商业目的或非分发性质的小规模（医院/学术机构）放射性药物制备活动提供详尽的验证与确认（Validation and Qualification）实践指导，作为EANM《良好放射药房实践（GRPP）》指南B部分的补充。
文件的核心要点与详细阐述
1. 背景与目标：应对小规模制备的特殊挑战 本文献明确指出，验证与确认活动已成为现代放射药房日常工作的必要组成部分。然而，现有的通用指南（如欧盟GMP附录15、ICH Q2等）虽然原则普适，但在应用于放射性药物领域时面临特殊挑战。这些挑战源于放射性药物的固有特性，如放射性衰变（影响分析方法的验证）、辐射防护要求、以及小规模制备中使用的特定设备（如自动化合成模块、热室）。本指南旨在弥合通用原则与特殊实践之间的差距，为从事小规模放射性药物制备的专业人员提供一份“更详细、更面向实践”的路线图，确保其最终产品的质量、安全性和有效性。
2. 核心概念框架：V模型与关键定义 指南构建了一个清晰的框架，遵循众所周知的“V形模型”（图1），从顶层规划开始，逐步向下实施具体确认，最后通过工艺验证完成闭环。文章首先精确定义了关键术语，这是所有后续工作的基础： * 验证：证明任何程序、工艺、设备、物料、活动或系统实际能达到预期结果的活动。 * 确认：证明并记录任何场所、系统和设备正确安装，和/或正常运行并能达到预期结果的活动。确认通常是验证的初始阶段。 * 小规模放射性药物/放射药房：指非商业目的、小批量（用于PET、SPECT或治疗）的“内部”制备，包括基于发生器和药盒的即时配制以及基于SPC的简单药盒制备。其核心特征是“非商业分发”。 * 自动化模块：由机械部分（执行器、泵、传感器等）和化学部分（可重复使用或一次性“卡套”）组成的，能自动执行放射性药物制备序列操作的设备。
3. 实施路径：从规划到执行 指南详细阐述了实施验证与确认活动的完整路径，构成了文档的主体。 * 第一步：制定验证主计划：这是所有验证活动的纲领性文件。VMP应概述验证政策、描述设施与工艺、列出需要确认的生产与质量控制设备清单、确定再验证政策、明确人员职责等。指南强调，充分的规划（可能结合风险评估）对于管理验证工作的“负担”（时间、人力、成本）至关重要。 * 第二步：用户需求标准：URS是V形模型的起点，定义了用户对系统/设备的性能和参数要求。它不仅是设计确认的基础，也是招标或采购的关键参考文件。指南举例说明，对于自动化合成系统，URS可能包括放射化学产率、制备时间、已知杂质水平等具体参数。 * 第三步：设备确认：这是指南中篇幅最长的部分，详细区分了生产设备与质量控制设备的确认要求。 * 生产设备： * 放射合成系统：确认应包括安装确认、运行确认和性能确认。IQ验证安装符合设计与规范；OQ验证设备功能（不含试剂），包括软件访问权限、序列、电源故障应对、关键部件校准状态等；PQ需在真实工作条件下，使用代表性工艺（如包含纯化步骤）至少成功运行三次以证明适用性。指南强调了软件验证（访问控制、审计追踪）和周期性再确认的重要性。 * 分装系统：原则与合成系统类似。关键部件（如用于称量分装量的天平、用于注射器分装的活度计）的校准验证是OQ的重点。PQ需使用具有代表性的放射性溶液，成功完成至少三个分装周期。 * 屏蔽热室：确认重点是辐射防护和空气洁净度。OQ测试包括泄漏测试、风速或粒子污染测试（“静态”下）、安全联锁功能验证等。对于手动操作的热室，PQ需在“动态”下（人员操作时）进行测试，以评估操作对洁净环境的影响。 * 活度计：OQ和PQ侧重于准确性、重现性和线性验证，需使用合适的校准源（OQ用长半衰期源如Cs-137，PQ用待测核素如F-18）。几何效应必须被考虑。日常质控（如恒定性测试）可减少再确认频率。 * 质量控制设备： * 放射性高效液相色谱：系统被视为多个组件的集合。OQ需对各个组件（UV检测器、放射性检测器、泵、自动进样器、柱温箱等）分别进行测试，如UV检测器的波长精度、噪声、漂移、吸光度准确性；放射性检测器的输出线性；泵的流速准确性；自动进样器的进样精度和携带污染等。PQ则使用待测药物的“冷”对照品验证检测器的精密度和线性。 * 气相色谱：常用于残留溶剂分析。OQ重点包括FID检测器灵敏度、顶空进样系统的精度与准确性、系统泄漏测试、柱温箱温度准确性、载气流速验证等。 * 放射性薄层色谱扫描仪：OQ/PQ主要测试重现性和线性，使用目标放射性核素溶液，并在数据处理中考虑衰变校正。 * 伽马能谱仪：用于核素识别与纯度测定。OQ包括能量校准（使用多核素源覆盖宽能量范围）和效率校准。PQ包括使用目标核素进行重现性和线性测试。最小可探测活度通常在具体分析方法验证中确定。 * 第四步：计算机化系统验证：鉴于软件在现代化设备中的核心作用，指南单独强调了其验证原则。关键要求包括：数据安全、授权访问、备份与恢复功能、审计追踪（或等效的追溯程序）、系统配置管理等。验证可采用整体设备验证或独立系统验证两种方式，但均需遵循URS并确保其符合良好自动化生产实践。 * 第五步：清洁验证：分为生产设备内部表面清洁和外部表面清洁。 * 内部清洁验证：对于化学部分可重复使用的非一次性系统至关重要。需要基于对工艺化学的深入了解，设计有效的清洁程序，并通过至少三次连续的生产-清洁循环来验证。需检测清洗液中化学、放射化学和微生物残留，确保低于预设限度。一次性“卡套”系统大大降低了这方面的负担。 * 外部清洁验证：主要关注微生物污染控制。验证方案需描述设施、清洁程序、采样点（基于风险分析选择最关键的部位）、测试方法和可接受标准（依据环境洁净级别）。可采用“最差情况”方法来评估。 * 第六步：工艺验证：这是验证链条的最后一步，旨在证明整个制备工艺能持续稳定地生产出符合预定质量属性的产品。传统方法是连续成功制备三批代表性批次。PV方案应详细描述工艺、使用设备（其确认状态应已达标）、分析方法、放行标准、取样计划等。对于短半衰期核素，放射性浓度比总活度是更关键的参数。指南也提及了“持续工艺确认”作为一种替代方法，适用于工艺成熟且每批产品均经过充分表征的情况。 * 第七步：无菌工艺验证——培养基模拟灌装：这是验证无菌操作过程的关键手段。通过使用无菌培养基完全模拟实际制备过程（除不使用放射性物质外），来评估无菌工艺的可靠性。初次验证需进行三次独立的模拟灌装，并由合格的操作人员执行。后续需定期（如每年）或发生重大变更时进行再验证。过程中需进行环境与人员监控，并设置阳性和阴性对照。
4. 分析方法验证的特殊性 指南指出，对于已有欧洲药典专论的放射性药物，其分析方法通常只需进行“验证”（Verification），即确认在本实验室条件下能正确执行药典方法（如系统适用性测试、检测器线性等）。对于药典未收载或采用非药典方法的情况，则需进行完整的验证（Validation），遵循ICH Q2(R1)原则，并针对放射性分析方法的特性（如衰变校正）进行适当调整。由于该主题复杂，指南声明将另文专门论述。
5. 文件的特殊价值与意义 本文献的发布具有重要的实践价值和行业意义： * 填补指导空白：专门针对非GMP商业生产环境、但同样需要高质量标准的小规模放射性药物制备领域，提供了量身定制的、可操作的指导。 * 促进标准化：通过详细定义流程、测试和可接受标准，有助于在全球范围内提升医院和学术机构放射药房实践的一致性和规范性。 * 强调风险管理和科学依据：文中多次强调应基于风险分析和科学判断来确定验证的范围和程度，避免不必要的负担，体现了科学的监管思维。 * 整合最新要求：引用了当时最新修订的欧盟GMP附录15等重要文件，确保了指南的时效性和权威性。 * 提供实用参考：文件结构清晰，几乎可以作为一个检查清单或项目计划模板使用，为相关单位建立或完善其质量体系提供了宝贵的资源。
这份EANM指南是一份内容详尽、结构严谨、极具实用性的行业标准文件。它将抽象的验证原则转化为针对放射性药物小规模制备场景的具体步骤和考量要点，对于保障此类研究性和临床用放射性药物的质量与安全，提升放射药房的专业化管理水平，具有不可替代的指导作用。