肿瘤特异性诊疗一体化：刺激响应型磁共振纳米探针的当前进展与未来展望
作者与发表信息 本文由来自上海体育大学的王春婷、黄月琳，以及来自上海交通大学医学院附属新华医院放射科的陈艳红、王登斌*、姚德凡*共同撰写。文章以“Tumor-specific theranostics with stimulus-responsive MRI nanoprobes: current advances and future perspectives”为题，于2024年12月25日在线发表于国际期刊《Coordination Chemistry Reviews》（2025年卷527期，文章编号216402）。
论文主题 本文是一篇关于刺激响应型磁共振成像纳米探针在肿瘤特异性诊疗一体化中应用的综合评述。文章系统性地梳理了该领域的最新研究进展，重点阐述了基于质子弛豫机制的刺激响应型MRI纳米探针的设计原理、成像机制、对不同刺激（内源性与外源性）的响应类型及其在肿瘤诊断与治疗中的应用，并展望了未来的发展方向与挑战。
主要观点阐述
一、 研究背景与重要性：克服传统MRI造影剂局限，迈向精准诊疗 文章首先确立了研究的学术背景。磁共振成像因其无电离辐射、优异的软组织对比度和高空间分辨率，已成为临床肿瘤诊断的关键技术。然而，传统的小分子MRI造影剂存在显著局限性：它们缺乏肿瘤特异性，在体内非特异性分布导致背景信号干扰，难以实现对小病灶的早期精确诊断，且部分造影剂（如钆基造影剂）存在组织滞留和肾源性系统性纤维化等潜在风险。
肿瘤微环境是肿瘤发生、发展和转移的关键场所，其具有区别于正常组织的独特特征，如弱酸性pH值、高浓度谷胱甘肽、特定酶（如基质金属蛋白酶）过表达、缺氧以及活性氧水平升高等。这些特征为设计智能响应型诊疗探针提供了天然的“触发器”。刺激响应型MRI纳米探针应运而生，其核心设计理念是使探针在正常组织中处于“关闭”或“静默”状态，仅在到达肿瘤部位并接触到特定的TME信号时，才被激活产生增强的MRI信号。这种“开关”特性能够极大提高成像的信噪比和肿瘤/正常组织对比度，实现肿瘤的特异性诊断，并可通过荷载治疗药物实现成像引导下的精准治疗，即诊疗一体化。
二、 刺激响应型MRI纳米探针的设计原理与成像机制 文章第二部分详细论述了探针的设计原理和成像机制，这是理解其功能的基础。
1. 结构设计原理： 作者将刺激响应型MRI纳米探针的构建材料归纳为四大类： * 聚合物基纳米探针： 利用pH响应型两亲性共聚物（如聚（苯乙烯-马来酸酐）、聚（β-氨基酯））封装造影剂。在正常生理pH下，聚合物结构稳定，封装造影剂，信号“关闭”；在酸性TME中，聚合物发生亲疏水性转变或降解，释放造影剂，激活MRI信号。此外，光响应型聚合物可通过光照触发核心结构变化，调控信号。 * 金属-有机配位化合物基纳米探针： 利用金属离子与有机配体（如没食子酸、单宁酸）之间对pH敏感的配位键。在酸性TME中，配位键断裂，结构解体，释放金属离子（如Fe³⁺、Gd³⁺、Mn²⁺）激活信号。金属有机框架材料（如ZIF-8）也因其在酸性条件下的不稳定性而被广泛用于pH响应型药物递送和成像。 * 多孔硅基纳米探针： 以生物相容性好的多孔二氧化硅为载体，负载刺激响应材料（如含二硫键的有机硅、MnO₂）。通过TME中的还原物质（如GSH）或酸性条件破坏负载材料，释放内部的成像或治疗单元。 * 金属氧化物基纳米探针： 利用MnO₂、CaCO₃等材料在酸性或还原性TME中发生化学反应（如MnO₂ + GSH → Mn²⁺），生成具有T1加权成像效果的Mn²⁺，或通过降解涂层释放超小超顺磁性氧化铁纳米颗粒，实现从T2到T1成像模式的转换。
2. 成像机制： 文章将刺激响应型MRI纳米探针分为单模态和多模态两大类进行阐述。 * 单模态质子弛豫基MRI纳米探针： 主要基于T1或T2弛豫机制。通过上述设计，使探针在响应TME刺激后，改变其弛豫效能（r1或r2），从而在单一成像序列（T1WI或T2WI）上产生信号变化。例如，GSH切断二硫键释放Mn²⁺增强T1信号，或酸性环境降解涂层使超小氧化铁纳米颗粒分散从而增强T1信号。 * 多模态质子弛豫基MRI纳米探针： 旨在整合多种成像模式的优势，提供更全面的信息。文章重点介绍了三种： * T1-T2双模态MRI纳米探针： 其核心机制是磁共振调谐。该原理利用超顺磁性T2造影剂（如氧化铁）产生的强局部磁场作为“淬灭剂”，当其与顺磁性T1造影剂（如Gd³⁺、Mn²⁺）距离足够近时（通常在7纳米以内），会干扰后者的自旋弛豫，从而“关闭”T1信号。当TME刺激（如pH、酶）导致两者分离时，T1信号恢复“开启”。这种设计能同时提供T1和T2对比信息，并通过弛豫率比值（r2/r1）的动态变化定量分析TME。另一种机制是利用超小氧化铁纳米颗粒的“聚集-分散”状态转换：聚集态时表现为强T2效应（暗信号），分散态时表现为强T1效应（亮信号），实现T1-T2信号切换。 * 近红外荧光/MR双模态成像探针： 结合MRI的高空间分辨率与荧光成像的高灵敏度及实时性。探针通常将荧光基团（如Cy5.5、ICG、Ag₂S量子点）与MRI造影剂结合。其荧光信号常通过自淬灭或荧光共振能量转移机制在正常组织中“关闭”，在TME中被特定刺激（如酶、GSH）激活“开启”，实现双重验证和术中导航。 * 核医学/MR双模态成像探针： 将放射性核素（用于PET或SPECT）与MRI造影剂整合。PET/SPECT提供高灵敏度的代谢或受体表达信息，而MRI提供精细的解剖结构，两者融合可实现功能与形态的精准对应，用于肿瘤代谢评估和治疗监测。
三、 刺激响应型MRI纳米探针在肿瘤诊疗一体化中的应用 文章第三部分根据响应的刺激类型，分类综述了探针的具体应用。
1. 内源性刺激响应： * pH激活型： 利用TME的弱酸性。探针设计多采用酸不稳定键（如腙键、酯键）或酸降解材料（如MnO₂、ZIF-8、CaCO₃涂层）。例如，Guan等人设计的pH响应型聚合物包裹的PtWMn纳米立方体，在酸性TME中释放Mn²⁺，不仅激活T1 MRI信号用于成像，还能催化产生活性氧并消耗谷胱甘肽，诱导肿瘤细胞铁死亡，实现诊疗一体化。Fan等人设计的基于超小氧化铁和pH调节剂的探针，能实现T1/T2信号的pH依赖性切换，并利用信号切换作为指标，指导抗PD-L1免疫治疗的最佳时机。 * GSH响应型： 利用肿瘤细胞内高浓度的还原型谷胱甘肽。核心设计是引入二硫键（-S-S-），其在GSH作用下断裂，导致探针结构解体、药物释放或信号激活。Wang等人开发的基于双向磁共振调谐和双对比增强减影成像技术的探针，在肿瘤处高GSH环境下同时激活T1和T2信号，实现了极高的肿瘤/正常组织信噪比，可用于早期微小转移瘤的检测。此类探针还可用于定量检测肿瘤内GSH水平，或通过消耗GSH协同增强铁死亡治疗。 * 酶响应型： 针对TME中过表达的特定酶。 * MMP-2响应型： 使用能被MMP-2特异性切割的肽链（如GPLGVRG）连接探针组件。酶切后，探针结构发生变化，例如释放被淬灭的Gd³⁺恢复T1信号，或引起纳米颗粒聚集改变T2信号。Qin等人设计的Fe₃O₄@Cu₁.₇₇Se纳米酶，在MMP-2切割后激活MRI信号，并能在近红外二区光照射下进行光热治疗和催化芬顿反应，实现成像引导的协同治疗。 * Caspase-3响应型： 用于凋亡成像。使用含有DEVD序列的肽链，该序列可被凋亡执行酶caspase-3/7切割。切割触发探针自组装形成Gd纳米颗粒或导致磁性纳米颗粒聚集，从而增强MRI信号，用于评估化疗或放疗的早期疗效。
2. 外源性刺激响应： 由外部施加的物理刺激触发，如光、磁场、温度、超声波。例如，Li等人设计的光响应两亲性嵌段共聚物胶束，在紫外光照射下发生疏水-亲水转变，改变Gd³⁺周围微环境，从而增强MRI对比性能。这类探针可实现时空调控，但需要外部设备介入。
3. 多重刺激响应： 整合两种或多种刺激响应机制，以提高探针的特异性和环境适应性。例如，同时响应pH和GSH、pH和H₂O₂、或葡萄糖/光等组合。这种“与门”逻辑设计使得探针只有在多种肿瘤特征同时存在时才被激活，进一步降低了在正常组织中的假阳性信号，提高了诊断和治疗的精准度。
四、 当前挑战与未来展望 文章最后总结了该领域面临的挑战和未来研究方向： * 挑战： 1. 灵敏度与对比度： 刺激响应型探针的灵敏度仍需提高，特别是在检测早期、微小病灶时。 2. 生物分布与代谢： 纳米探针在体内的长期命运、代谢途径和潜在毒性需要更深入的研究。尺寸、表面修饰显著影响其体内分布和清除率。 3. 肿瘤异质性： TME在不同肿瘤类型、个体乃至同一肿瘤内部存在巨大差异，设计具有广谱响应性或可个性化定制的探针是一大挑战。 4. 临床转化壁垒： 包括大规模可重复生产、稳定性、灭菌、成本效益以及严格的监管审批流程。 5. 多模态融合与量化： 如何优化多模态成像数据的配准、融合与定量分析，以提取更有价值的生物学信息。 * 未来展望： 1. 新型智能材料： 开发具有更高生物相容性、更精确响应动力学和更佳成像性能的新型纳米材料。 2. 诊疗深度整合： 设计不仅能诊断还能实时监测治疗响应（如免疫反应、细胞死亡）的“诊疗监测一体化”探针。 3. 个性化医疗： 根据患者的特定肿瘤分子特征定制探针。 4. 超越成像： 探索探针在调控TME（如缓解缺氧、调节免疫）方面的治疗功能。 5. 先进成像技术结合： 将刺激响应型MRI探针与磁共振波谱、扩散加权成像等功能MRI技术结合，获取更丰富的肿瘤信息。
论文的意义与价值 本综述系统性地梳理和整合了刺激响应型MRI纳米探针领域的最新研究成果，为读者提供了一个清晰的知识框架。它不仅详细阐述了探针的设计原理、成像机制和各类响应策略，还通过丰富的实例展示了其在肿瘤特异性诊断、治疗及疗效评估中的巨大潜力。文章明确指出当前的技术瓶颈和发展方向，对推动该领域从基础研究向临床转化具有重要的指导意义。通过促进更精准、更安全的肿瘤诊疗工具的开发，此类智能纳米探针有望在未来癌症的早期发现、精准治疗和疗效监控中发挥革命性作用。