细胞重编程中的染色质可及性景观：理解与克服障碍

作者： Diyi Yang¹,², Xingting Guo¹, Rongwen Xi¹,³
机构： ¹北京生命科学研究所；²中国医学科学院 & 北京协和医学院；³清华大学清华-IDG/麦戈文脑科学研究院
期刊： BioEssays
发表时间： 2025年

一、引言

细胞的命运并非一成不变。自1962年John B. Gurdon证明分化细胞核保留完整遗传信息，到2006年Shinya Yamanaka利用OSKM四种转录因子（Transcription Factors, TFs）将体细胞重编程为诱导多能干细胞（Induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs），细胞可塑性（Cell Plasticity）的概念已被广泛接受。细胞可塑性是发育、组织再生和稳态维持的基础，但其在医学上的应用——即诱导细胞重编程——仍面临效率低下、不完全重编程以及肿瘤形成风险等障碍。

本篇综述基于作者团队近期的研究发现与文献综述，提出了一个核心假说：预先存在的染色质可及性（Chromatin Accessibility）景观的相似性是决定一种细胞类型向另一种细胞类型重编程效率的主要因素，而这种相似性通常可以根据起始细胞与靶细胞之间的系统发育关系来预测。

二、主要科学观点

观点一：共同的干细胞谱系内，相似的染色质可及性景观赋予了细胞高效的身份转换能力。

作者以黑腹果蝇（*Drosophila*）的中肠上皮为模型阐述了这一观点。果蝇中肠由肠道干细胞（Intestinal Stem Cells, ISCs）维持更新，其可分化为肠上皮细胞（Enterocytes, ECs）或肠内分泌细胞（Enteroendocrine Cells, EECs）。作者团队的研究表明，仅需耗竭单个转录因子Tramtrack，即可诱导ECs直接重编程为EECs；而耗竭EEC命运调控因子Prospero，则可诱导EECs去分化为ISCs，效率分别高达约20%和30%。通过ATAC-seq（Assay for Transposase-Accessible Chromatin with sequencing）进行的染色质可及性分析揭示，这种高效转换能力归因于同一干细胞谱系内各细胞类型间高度相似的染色质可及性景观。这种预先存在的、相似的染色质环境，允许在不需要大规模干预的情况下，实现快速的转录组转换。

这一原则在哺乳动物中同样适用。例如，在小肠上皮中，吸收系和分泌系的祖细胞也共享一个广泛许可且高度相似的染色质景观，这使得它们在缺失特定命运调控因子（如Atoh1或Hnf4α/γ）时可以相互转换。同样，胰腺α细胞向β细胞的转分化效率高于其他细胞类型，因为二者谱系关系更近，染色质可及性相似度更高。

观点二：跨胚层重编程效率普遍低下，进一步佐证了染色质相似性假说。

作者系统性地比较了文献中报道的代表性重编程事件（见原文表1），发现同一胚层内，特别是同一成体干细胞谱系内的细胞，其转分化效率通常高于10%，而跨胚层的转分化效率大多低于10%。例如，来源于中胚层的成纤维细胞，其向属于外胚层的神经元或属于内胚层的肝细胞进行转分化时，效率通常低于10%。相比之下，同一胚层内的重编程，如胰腺外分泌细胞向β细胞的重编程效率可达25%，心脏成纤维细胞向心肌细胞的体内重编程效率约为10%-15%。

这些数据强有力地支持了核心假说：跨胚层重编程需要克服更巨大的染色质和表观遗传障碍，而同一谱系内重编程则受益于预先存在的、开放的染色质环境。因此，作者建议，在选择体外或体内转分化的起始细胞时，应优先评估其与靶细胞的染色质可及性景观相似性。

观点三：表观遗传记忆是重编程的主要障碍，可通过调节染色质可及性来克服。

细胞重编程的过程本质上是染色质景观的重塑，包括沉默原始细胞身份相关区域和开启靶细胞身份相关区域。此过程由先锋因子（Pioneer Factors）启动。先锋因子如Oct4和Sox2能够结合浓缩的、关闭状态的染色质，招募染色质修饰物，从而激发局部染色质开放，为其他转录因子的结合和转录激活铺平道路。例如，在成纤维细胞向肝细胞的转分化中，FOXA家族的先锋因子就起到了关键的启动重塑作用。

然而，随着细胞分化和成熟，积累的抑制性表观遗传修饰——如DNA甲基化和组蛋白甲基化（如H3K27me3）——会限制染色质的可及性，形成“表观遗传记忆”（Epigenetic Memory）。这些记忆是维持细胞身份的关键，也构成了重编程的重大障碍。作者在果蝇模型中的遗传筛选证实，敲低编码核小体重塑与去乙酰化酶（Nucleosome Remodeling and Deacetylase, NuRD）复合体组分的基因，可消除染色质沉默，显著提高EC向EEC的转分化效率。此外，利用CRISPR/dCas9系统进行的表观基因组编辑技术，能实现对特定基因位点表观状态的精确调控，为重塑染色质景观提供了高效、定向的新策略。

观点四：细胞衰老通过固化表观遗传记忆降低细胞可塑性，构成重编程障碍。

细胞衰老（Cell Senescence）是一种永久性细胞周期停滞状态，伴随显著的染色质结构变化，如异染色质形成。这不同于机体老化，但衰老细胞的积累与机体老化过程相关。这种状态下，表观遗传记忆被进一步巩固，导致染色质可及性大幅降低。作者在果蝇模型中发现，新分化的ECs表现出高可塑性，但随着细胞年龄增长和内复制（Endoreplication）的进行，其可塑性迅速下降。通过敲低驱动内复制的关键转录因子E2f1，可显著增强其转分化能力。这与在哺乳动物中观察到的现象一致：年轻小鼠的星形胶质细胞向神经元的转分化效率远高于年老者。因此，开发针对衰老细胞的疗法，如Senolytics（清除衰老细胞药物）和Senomorphics（调节衰老细胞表型药物），通过重塑衰老细胞的表观遗传景观，可能成为提高体内重编程效率的有效途径。

观点五：旁路途经或顽固途径的激活是限制重编程效率和特异性的另一关键障碍。

细胞重编程是一个非同步、异质性的过程，并非严格的单向进行。在先锋因子打开染色质后，错误的转录因子也可能结合到活跃的位点上，导致细胞偏离预定轨道，走向其他替代命运（Alternative Routes）或退回到原始命运（Refractory Routes）。例如，在果蝇EC向EEC的转分化中，除了激活EEC主控因子Prospero，还会意外激活神经元身份因子Dpn，导致部分细胞走向神经元命运的“歧途”。类似地，在哺乳动物成纤维细胞向神经元重编程中，部分细胞会进入肌肉细胞谱系；向心肌细胞重编程时，则会偏离为血管样细胞。作者的研究表明，通过敲低这些错误表达的转录因子（如果蝇中的Dpn），可以阻断竞争性路线，使细胞集中转向目标谱系，从而显著提高重编程的效率和纯度。

三、总结与展望

本综述系统性地阐述了染色质可及性景观作为细胞重编程效率核心决定因素的假说，并归纳了影响这一过程的四类主要分子障碍：先锋因子/细胞命运调控因子、表观遗传记忆、细胞衰老以及替代/顽固途径。针对这些障碍，文章提出了相应的解决策略，如优化先锋因子、擦除表观记忆、抑制竞争路线和逆转衰老。

作者展望，随着单细胞多组学（如scRNA-seq与scATAC-seq联合分析）、空间组学、计算建模以及机器学习等前沿技术的发展，研究人员将能以前所未有的分辨率解析重编程过程中的细胞异质性和动态轨迹，识别并抑制导致失败的分子节点，从而设计出更高效、更精准的重编程路径。深入理解细胞可塑性背后的分子机制，将不仅推动基础科学的发展，还将极大地加速再生医学和疾病模型构建等转化研究的临床进程。