关于密螺旋体属在口腔鳞状细胞癌中潜在作用的证据范围综述：基于BMC Oral Health (2026)文章的学术报告
本文档为发表于BMC Oral Health期刊（2026年第26卷第171期）的一篇学术综述文章。这是一篇范围综述，旨在全面梳理和评估现有证据，探讨口腔中一种相对鲜为人知的微生物——齿垢密螺旋体（Treponema denticola）及其所属的密螺旋体属在致癌作用，特别是口腔鳞状细胞癌中的潜在角色。文章由Pratibha Gopalkrishna、Krishnananda Prabhu*（通讯作者）及其团队合作完成，研究人员来自印度、美国等多所研究机构。
文章主要观点与论据
1. 核心问题与背景：口腔微生物组失衡与口腔癌，一个被忽视的成员——齿垢密螺旋体。 * 观点阐述： 口腔鳞状细胞癌是全球范围内预后差、死亡率高的恶性肿瘤，传统危险因素（如吸烟、饮酒）外，口腔微生物组失衡（Dysbiosis）及其中的关键病原体正成为新的研究焦点。目前研究多集中于具核梭杆菌（Fusobacterium nucleatum）和牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）等细菌，而同为牙周病关键病原体的齿垢密螺旋体在口腔癌中的作用却被相对忽视。本综述旨在填补这一知识空白，系统评估密螺旋体属（特别是T. denticola）与口腔癌的关联证据。 * 支持理论与论据： * 口腔菌群失衡理论： 当前概念认为，失调的微环境可促进“口腔癌”。口腔微生物组研究显示，在口腔癌条件下，细菌的分布会发生改变。 * “基石病原体”概念： 近期提出的OSCC发病机制概念考虑到了口腔环境失调和关键病原体生物的参与。 * 研究缺口： 尽管临床研究发现，在口腔癌部位密螺旋体属（Treponema genus）有所富集，且其他研究暗示T. denticola拥有直接和间接的机制造成口腔癌损伤，但专门针对T. denticola在口腔癌发生发展中作用的研究仍然很少。
2. 研究方法：采用JBI范围综述方法学，系统检索与筛选证据。 * 观点阐述： 本研究严格遵循乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute, JBI）的范围综述方法学，确保检索的系统性和透明度。 * 具体操作与数据： * PCC框架： 明确了综述的“人群、概念、背景”（PCC）：人群为患有一般性癌/OSCC的成人；概念为T. denticola/密螺旋体属及其毒力因子；背景为在口腔组织/液体中检测到T. denticola/密螺旋体属及其毒力因子，或证明其在致癌作用中的作用。 * 检索策略： 使用经过调整的检索词在Scopus、Embase、PubMed、Web of Science四个数据库以及Google Scholar搜索引擎中进行系统检索，涵盖截至2024年8月26日发表的所有英文文献。 * 筛选与纳入： 初始检索获得516篇文献，剔除重复后对324篇进行标题和摘要筛选，最终对119篇进行全文审查，最终纳入66篇文献进行综述。 * 证据类型分布： 纳入文献包括35项临床研究（16项横断面研究、15项病例对照研究、4项队列研究）、21篇综述、3项数据库研究、4项体外研究、2项动物研究以及1封读者来信和2篇学位论文，来源涵盖全球多个国家和地区。
3. 临床研究证据：密螺旋体在口腔癌中存在情况复杂，关联性初步显现但存在矛盾。 * 观点阐述： 综合分析显示，密螺旋体属或T. denticola在部分口腔癌样本中被检测到，但其丰度、一致性和具体作用尚不明确，证据存在异质性。 * 支持数据与发现： * 阳性关联证据： 约54%的临床研究发现螺旋体或密螺旋体（属/种）或其毒力因子在癌症部位富集。例如，多项横断面和病例对照研究发现，在OSCC肿瘤组织中，密螺旋体属的丰度相较于正常或癌旁组织更高（如Cai等人、Zhou等人、Singh等人、Yang等人、Yan等人的研究）。特别是Yan等人的研究指出，密螺旋体属在晚期肿瘤中显著增加，可能更参与肿瘤进展而非初始发生。 * 阴性或微弱关联证据： 也有相当数量的研究未发现T. denticola与OSCC的明确关联（如Perera等人、Li等人、Rajakaruna等人、Börnigen等人、Mager等人的研究）。一些研究在OSCC样本中仅检测到低丰度的螺旋体门细菌。 * 检测方法与局限性： 许多研究通过16S rRNA基因测序进行微生物组分析，但这种方法通常只能鉴定到属水平，难以精确到T. denticola物种。少数研究使用物种特异性PCR或免疫组化检测毒力因子（如CTLP，即dentilisin），获得了更特异的阳性结果。 * 毒力因子的发现： 多项来自芬兰的研究（Kylmä等人）通过免疫组化在口咽鳞状细胞癌组织中检测到T. denticola的毒力因子dentilisin，并发现其高表达与肿瘤分期、分级、区域转移、吸烟状况以及更差的疾病特异性生存率相关。 * 样本类型与结果： 研究使用了肿瘤组织、口腔拭子、唾液、口腔含漱液、龈沟液等多种样本，不同样本类型的结果可能存在差异。例如，Gopinath等人的研究发现，密螺旋体属在深层肿瘤组织中比在表面拭子中更丰富。
4. 实验研究与机制探索：体外与动物模型揭示了T. denticola潜在的致癌机制。 * 观点阐述： 虽然临床证据不一，但体外研究和动物模型研究为T. denticola可能参与口腔癌发生发展提供了直接的机制线索。 * 支持数据与发现： * 促进肿瘤生长与侵袭： 动物模型研究（Peng等人）显示，慢性感染T. denticola的小鼠，其肿瘤体积和重量显著大于对照组。体外细胞实验（Kamarajan等人）表明，T. denticola及其脂多糖可以促进OSCC细胞的迁移和侵袭能力。 * 关键分子机制： * 炎症与免疫调节： T. denticola可通过其毒力因子（如dentilisin、MSP）激活Toll样受体（TLR2/TLR4），进而触发NF-κB等信号通路，导致促炎细胞因子（如IL-6, TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMP-2, MMP-8, MMP-9）的上调，创造有利于肿瘤生长和侵袭的微环境。 * 破坏上皮屏障： Dentilisin能够降解紧密连接蛋白（如ZO-1, Claudin-1, Occludin），增加上皮通透性，并降解细胞外基质和基底膜成分，为肿瘤细胞侵袭铺平道路。 * 影响细胞周期与凋亡： 研究（Peng等人）表明，T. denticola感染可通过激活TGF-β通路来调控细胞周期，促进细胞增殖并抑制细胞凋亡。 * 免疫逃逸： T. denticola的脂多糖可上调补体调节蛋白（CD46, CD55, CD59），帮助细菌和可能受影响的肿瘤细胞逃避免疫攻击。其MSP蛋白还能干扰中性粒细胞的趋化功能。 * 协同作用： 文章强调，T. denticola很少单独作用，常与牙龈卟啉单胞菌、具核梭杆菌等其他牙周病原体协同，形成更具致病性的微生物群落，其联合效应可能比单一菌种更强。
5. 综述文章的共识与观点：普遍认为密螺旋体具有致癌潜力，但需要更深入研究。 * 观点阐述： 纳入的21篇综述文章大多认可密螺旋体属或T. denticola在口腔癌中可能扮演的角色，并从不同角度总结了其潜在的致病机制。 * 支持性观点汇总： * 关联性认可： 多数综述指出，在口腔癌患者的样本中观察到密螺旋体属的富集或存在（如Chattopadhyay、Gheorghe、Teles等人的综述）。 * 机制探讨丰富： 多篇综述详细阐述了T. denticola通过各种毒力因子（dentilisin、MSP、鞭毛、外膜囊泡）直接或间接促进癌变的多种可能途径，包括诱导慢性炎症、破坏组织屏障、促进细胞迁移侵袭、免疫调节、影响细胞周期和表观遗传改变等（如Kaliamoorthy、Silbergleit、Radaic等人的综述）。 * 风险因素关联： 有综述提到牙周感染（包含T. denticola）可能与OSCC风险增加2-5倍相关（Gonzalez & Watts）。也有综述指出，T. denticola的毒力因子dentilisin与较差的预后相关（Sukmana等人）。 * 不同的声音： 一篇系统性回顾与荟萃分析（Xiao等人）认为，基于当时的数据，T. denticola与癌症风险增加无关，凸显了该领域证据的矛盾性。
6. 结论与未来方向：存在关联信号，有望成为生物标志物，亟需针对性研究。 * 观点阐述： 基于现有证据的梳理，本范围综述得出结论：密螺旋体属和/或其毒力因子在一部分口腔癌样本中被检测到，表明其可能与晚期阶段或更深层侵袭存在潜在关联。然而，现有研究存在异质性，因果关系尚未确立。 * 核心结论与价值： * 证据总结： 综述整合了临床、实验和综述性证据，呈现了一幅复杂但引人关注的图景：虽然T. denticola在临床样本中的丰度可能不高且结果不一致，但其强大的组织穿透能力、显著的蛋白水解活性以及与其他病原体的协同作用，使其即使在低丰度下也可能通过释放毒力因子（如OMVs中的dentilisin）发挥重要的促癌作用。 * 科学意义： 本研究首次系统地将目光投向口腔癌微生物组研究中被相对忽视的T. denticola，通过范围综述的形式全面绘制了该领域的研究图景，明确了知识空白和矛盾点，为未来研究提供了清晰的基础和方向。 * 应用价值与未来方向： 文章指出，未来的研究应重点关注T. denticola诱导恶性转化的能力，并探索其作为值得验证的口腔癌候选生物标志物的潜力。需要更多设计严谨的前瞻性队列研究、标准化样本采集和检测方法（如针对物种和毒力因子的检测）、以及更深入的机制研究（特别是在体内模型中验证其单独及协同作用），以明确其究竟是口腔癌的“驱动者”、“促进者”还是“伴随者”。
7. 研究亮点与特别之处 * 聚焦“低调”病原体： 在口腔癌微生物组研究普遍关注具核梭杆菌和牙龈卟啉单胞菌的背景下，该综述独辟蹊径，系统审视了齿垢密螺旋体这一研究不足但潜在重要的病原体。 * 方法论严谨： 严格遵循JBI范围综述指南，采用PRISMA-ScR流程图报告筛选过程，确保了研究的系统性和可重复性。 * 证据全面多元： 不仅涵盖了临床观察性研究，还纳入了数据库分析、动物实验、体外机制研究以及大量相关综述，提供了从现象观察到机制探索的多维度证据链。 * 提出重要考量： 文章在讨论中明确指出，T. denticola常与其他病原体共存并协同作用，且其功能活性（如蛋白酶负荷）可能比单纯的数量丰度更具生物学意义，这些观点对于正确解读相关研究结果至关重要。 * 客观呈现矛盾： 没有回避该领域存在的矛盾证据（如临床研究结果不一致，荟萃分析得出阴性结论等），而是将其作为未来研究需要解决的关键问题加以呈现，体现了科学的审慎态度。
这篇由Gopalkrishna等人完成的范围综述，系统地评估了密螺旋体属在口腔鳞状细胞癌中作用的现有证据。它指出尽管存在不确定性，但来自临床检测、动物模型和体外机制研究的线索强烈提示T. denticola可能通过多种途径参与口腔癌的进展。这篇综述起到了“路线图”的作用，为该新兴领域的未来研究指明了方向，强调需要从相关性研究转向因果性和机制性探索，并考虑其作为诊断或预后生物标志物的潜在价值。