本文档属于类型b（综述论文）。以下是针对《Chemistry - An Asian Journal》发表的综述文章《Cuproptosis: A Copper-Mediated Programmed Cell Death》的学术报告：

作者与机构
本综述由印度博帕尔科学教育与研究学院（IISER Bhopal）化学系的Radhika Meena、Suman Sekhar Sahoo、Andria Sunil及Debasish Manna*（通讯作者）共同完成，发表于2024年，DOI号为10.1002/asia.202400934。

主题与背景
文章系统综述了铜诱导的程序性细胞死亡（Cuproptosis）这一新发现的细胞死亡机制。铜作为必需微量元素，在生理过程中扮演关键角色，但过量积累会引发毒性。传统上，铜的细胞毒性被认为与氧化应激相关，但近年研究发现，铜可通过非氧化应激途径——即与线粒体脂酰化蛋白结合并引发蛋白毒性应激——导致细胞死亡。这一发现为癌症治疗和神经退行性疾病研究提供了新视角。

主要观点与论据

1. 铜的生理重要性及稳态调控
铜通过两种氧化态（Cu⁺和Cu²⁺）参与多种酶促反应，如细胞色素c氧化酶（CCO）和超氧化物歧化酶（SOD1）的活性中心。其稳态由转运蛋白（如CTR1）和伴侣蛋白（如ATOX1、CCS）严格调控。突变导致的铜转运蛋白（ATP7A/B）功能障碍与多种疾病相关：
- 威尔逊病（Wilson’s disease）：ATP7B突变导致铜在肝脏和大脑积累；
- 门克斯病（Menkes disease）：ATP7A缺陷引发全身性铜缺乏；
- 阿尔茨海默病：铜与β-淀粉样蛋白结合促进神经毒性斑块形成。
证据：多项研究显示，铜螯合剂（如D-青霉胺）可缓解威尔逊病症状（Brewer, 2005），而铜离子载体（如Elesclomol）能选择性诱导癌细胞死亡（Tsvetkov et al., 2022）。

2. Cuproptosis的分子机制
Cuproptosis的核心是过量Cu⁺与三羧酸循环（TCA cycle）中脂酰化蛋白（如DLAT、PDHA1）结合，导致其寡聚化并引发蛋白毒性应激。关键基因包括：
- FDX1：还原Cu²⁺为Cu⁺，并参与脂酰化蛋白合成；
- LIAS：催化脂酰基转移至线粒体酶复合体。
实验支持：敲除FDX1或LIAS可完全抑制Cuproptosis（Tsvetkov et al., 2022），且线粒体呼吸依赖型细胞对该过程更敏感。

3. Cuproptosis与癌症治疗的潜在应用
铜离子载体（如Elesclomol、Disulfiram）和纳米材料可通过以下途径增强Cuproptosis：
- 靶向递送：PEG@Cu₂O-ES纳米复合物在近红外光控下释放铜离子（Li et al., 2024）；
- 协同疗法：超声响应型纳米反应器（SPNLCu）联合乳酸氧化酶可同时消耗谷胱甘肽（GSH）并诱导免疫原性细胞死亡（Zhou et al., 2023）。
局限性：目前缺乏对正常细胞的选择性，且长期使用可能引发铜缺乏症。

4. Cuproptosis与其他程序性细胞死亡的比较
- 与铁死亡（Ferroptosis）的异同：两者均依赖金属离子（Cu/Fe）和线粒体功能障碍，但Cuproptosis不依赖脂质过氧化，而是通过蛋白聚集直接破坏线粒体功能；
- 与凋亡的差异：Cuproptosis不受caspase抑制剂影响，且伴随特征性TCA循环酶复合体聚集。

科学价值与意义
1. 理论层面：首次系统阐明铜依赖性细胞死亡的独立机制，填补了程序性细胞死亡领域的空白；
2. 应用潜力：为癌症治疗提供新靶点，尤其是针对耐药性肿瘤（如三阴性乳腺癌）；
3. 技术革新：纳米材料与铜离子载体的结合为精准医疗提供工具，如pH/GSH响应型药物递送系统（Dai et al., 2022）。

亮点
- 提出“铜稳态失衡-线粒体蛋白聚集-细胞死亡”的全新通路；
- 整合多学科证据（结构生物学、纳米医学、遗传学）验证假说；
- 指出Cuproptosis与神经退行性疾病的潜在关联，拓展了铜生物学的研究维度。

此综述为理解金属离子调控的细胞死亡机制提供了框架，并为开发基于铜代谢的疗法奠定了理论基础。