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系统性红斑狼疮中升高的转铁蛋白受体通过损害T细胞代谢和功能促进疾病进展
作者与机构
本研究由Vanderbilt University Medical Center的Kelsey Voss领衔，联合Allison E. Sewell、Evan S. Krystofiak等多名研究者共同完成，通讯作者为Jeffrey C. Rathmell。研究成果发表于2023年1月的*Science Immunology*（期刊号：8(79), eabq0178）。

学术背景
系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是一种以T细胞功能紊乱为特征的自身免疫性疾病。既往研究发现，SLE患者的T细胞存在线粒体功能异常、代谢活性升高以及铁代谢紊乱，但铁代谢如何直接调控T细胞功能尚不明确。本研究旨在揭示转铁蛋白受体（CD71）介导的铁摄取如何驱动SLE中T细胞代谢失调，并探索靶向CD71的治疗潜力。

研究流程与方法
1. CRISPR筛选与铁代谢基因功能验证
- 对象：从Cas9转基因小鼠分离的初始CD4+ T细胞。
- 方法：设计靶向55个铁代谢基因的CRISPR文库，在Th1和诱导性调节性T细胞（iTreg）分化条件下进行筛选。
- 关键发现：敲除转铁蛋白受体基因（*Tfrc*）显著损害Th1细胞存活，但促进iTreg扩增（图1a）。

1. SLE患者和小鼠模型的铁代谢分析

   • 临床样本：分析公开数据库及患者外周血单核细胞（PBMC），发现SLE患者的CD4+ T细胞中*TFRC*表达升高（图S1）。
     
   • 小鼠模型：使用SLE易感小鼠（Sle1.2.3），发现其T细胞表面CD71表达持续升高（图1d），且铁内流增加（图1e）。机制上，CD71通过内体循环（endosomal recycling）途径过度回收至细胞膜（图1i）。
     

2. CD71阻断的体外实验

   • 处理：使用抗CD71抗体或铁螯合剂（Ciclopirox, CPX）干预Sle1.2.3小鼠T细胞。
     
   • 结果：CD71阻断降低细胞内铁水平，恢复线粒体功能（图3c），减少线粒体活性氧（mtROS）（图3b），并增强ATP生成效率（图3h）。此外，CD71抑制通过降低mTORC1信号（图2f）抑制Th17分化，但提升iTreg的IL-10分泌（图4f）。
     

3. 体内治疗实验

   • 方案：对Sle1.2.3小鼠注射抗CD71抗体（每周2次，持续4周）。
     
   • 结果：治疗组肾脏炎症评分降低（图5g），血清IL-10水平升高（图5i），且自身抗体（抗dsDNA IgG）减少（图5c）。
     

4. 人类SLE样本验证

   • 临床相关性：SLE患者的Th17细胞中CD71表达与疾病活动指数（SLEDAI）显著正相关（图7h），体外阻断CD71可增强IL-10分泌（图7j）。
     

主要结果与逻辑链条
- 机制层面：CD71过度表达→铁超载→线粒体功能障碍（面积缩小、电子密度异常，图3c）→mTORC1信号激活→Th17/Th1极化增强。
- 治疗层面：CD71阻断通过下调铁摄取→恢复线粒体稳态→抑制致病性T细胞并增强调节性T细胞功能。

结论与价值
1. 科学意义：首次阐明CD71通过铁代谢重编程直接调控SLE中T细胞亚群的分化平衡，提出“铁-mTORC1-线粒体”轴为SLE的核心病理机制。
2. 应用价值：抗CD71抗体在动物模型中展现治疗潜力，为SLE的靶向代谢干预提供新策略。

研究亮点
- 技术创新：结合CRISPR筛选、活细胞铁成像（MitoTracker/Labile Iron染色）及高分辨率电镜（EM）多模态分析。
- 临床转化：首次在SLE模型中验证CD71阻断的疗效，并建立CD71表达与人类疾病活动的相关性。

其他发现
- 铁调控的亚群特异性：Th17细胞对铁剥夺敏感，而iTreg在低铁环境下功能增强（图4c），提示铁代谢干预的精准性需求。
- 跨物种一致性：小鼠与人类SLE样本中CD71的调控机制高度保守（图7b-e）。

（注：文中图表编号与原文献一致，便于对照查阅。）