本文献为一项原创研究（类型a），由Agnes S. Harahap（印度尼西亚大学医学院/Dr. Cipto Mangunkusumo医院）、Marc P. Pusztaszeri（加拿大McGill大学）、Rayan Rammal（美国Memorial Sloan Kettering癌症中心）、William D. Foulkes（McGill大学）、Yuri E. Nikiforov（美国匹兹堡大学医学中心）、Jason K. Wasserman（加拿大渥太华医院）和Raja R. Seethala（匹兹堡大学医学中心）等多位病理学和遗传学专家合作完成。该研究于2026年1月2日在线发表于*Virchows Archiv*（第488卷，第735–749页）。
嫌色性甲状腺癌（chromophobe thyroid carcinoma, CTC）是一种极为罕见的甲状腺恶性肿瘤，其形态学特征与肾脏的嫌色性肾细胞癌（chromophobe renal cell carcinoma, ChRCC）高度相似。自2017年Hirokawa等人首次描述以来，全球仅报道了五例。该肿瘤常发生于结节性硬化症（tuberous sclerosis complex, TSC）患者中，但其分子驱动机制尚不明确。TSC是一种由*TSC1*或*TSC2*基因胚系致病性变异引起的罕见多系统遗传病，导致mTOR信号通路上调，进而引发多器官肿瘤的发生。
本研究旨在通过报告两例新增CTC病例的完整临床病理和分子特征，并结合文献复习及cBioPortal数据库的基因组学查询，阐明CTC与TSC基因改变之间的关联，进一步确认CTC作为一种独特甲状腺癌类型的地位。
本研究包含了三个主要工作流程。第一，病例收集与临床病理分析。研究团队从匹兹堡大学医学中心、渥太华医院和McGill大学各收集了一例CTC患者（其中一例为共享病例），共两例新病例。对这两例患者进行了详细的临床资料记录，包括影像学检查（CT扫描）、细针穿刺活检（fine needle aspiration biopsy, FNAB）、手术切除标本的大体检查和显微镜下组织学评估，以及系统的免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）染色分析。免疫组化检测的指标包括甲状腺分化标志物（TTF-1、PAX-8、甲状腺球蛋白、CK7）和肾细胞癌相关标志物（Hale胶体铁、parvalbumin、CD117、CA-IX），以及抗线粒体抗体染色和Ki-67增殖指数评估。
第二，分子遗传学检测。对两例肿瘤样本均进行了下一代测序（next generation sequencing, NGS）。具体使用了两种靶向测序panel：ThyroSeq® v3检测和Oncomine™ Comprehensive Assay v3，基于Ion Torrent™ NGS平台进行。此外，还进行了RNA全转录组测序以检测基因融合事件。对于两例患者，还进行了胚系遗传学检测以评估*TSC1*和*TSC2*基因的胚系致病性变异。
第三，文献复习与数据库查询。在PubMed中使用“chromophobe renal cell carcinoma-like thyroid carcinoma”和“thyroid carcinoma and tuberous sclerosis”等检索词进行了系统性文献检索，共识别出七例CTC病例（包括本研究的两例）。同时，利用cBioPortal（www.cbioportal.org）这一大型癌症基因组学数据库，查询了来自6个数据集、共2334个样本（2285名患者）中*TSC1*和*TSC2*基因驱动改变的频率和分布特征，涵盖了乳头状甲状腺癌、低分化甲状腺癌和间变性甲状腺癌等类型。
病例1为一名11岁男孩，表现为逐渐增大的颈部肿块，影像学显示10.1×7.7×4.9 cm的甲状腺肿块跨越中线。组织学上，肿瘤呈梁状、巢状生长，由纤维血管间隔分隔，肿瘤细胞为大多边形细胞，具有明显的细胞膜、不规则（葡萄干样）核、核沟、空泡状染色质和显著核仁，胞质呈颗粒状嗜酸性至透明，伴有特征性的核周空晕。可见肿瘤包膜侵犯和血管侵犯，以及砂粒体样钙化。免疫组化显示CK7、TTF-1、PAX-8弥漫阳性，甲状腺球蛋白异质性阳性，抗线粒体染色呈独特的周边颗粒状加强模式，parvalbumin、c-kit和Hale胶体铁局灶阳性。Ki-67增殖指数为3.6%。分子检测发现一个体细胞TSC2 p.Y1650Cfs*4移码突变（等位基因频率20.4%），未检出其他基因改变或融合。胚系检测未发现*TSC1*或*TSC2*致病性变异。
病例2为一名24岁女性，表现为右侧甲状腺结节。肿瘤大小为3.8×2.9×2.1 cm，呈广泛浸润性生长，伴显微镜下甲状腺外侵犯。组织学与病例1相似，呈实性、梁状和岛状生长，细胞特征一致，可见广泛的淋巴管和血管侵犯。12枚中央区淋巴结中有10枚阳性。免疫组化显示甲状腺球蛋白、TTF-1、PAX-8和CK7均阳性，但Hale胶体铁、CD117、CA-IX均为阴性。Ki-67增殖指数为8–10%。分子检测发现两个体细胞*TSC2*突变：c.2071dupC p.R691Pfs*12（等位基因频率36.8%）和c.2353C>T p.Q785*（等位基因频率27.9%），均为功能缺失型突变，但无法确定两个突变是位于同一等位基因（cis）还是不同等位基因（trans）。同样未检出其他驱动基因改变或融合。胚系检测阴性。患者术后接受了150 mCi放射性碘治疗，随访4年无病生存。
cBioPortal数据库查询结果显示，在2285名甲状腺癌患者中，*TSC1*改变占2%（40例），*TSC2*改变不到1%（19例），且主要富集于低分化甲状腺癌和间变性甲状腺癌数据集中。在这些侵袭性更强的肿瘤类型中，*TSC1*改变频率高达10%（28/275），*TSC2*改变频率为7%（19/275）。绝大多数改变为深度缺失，仅有1例*TSC1*剪接位点突变和1例*TSC2*截短突变。
文献复习汇总了包括本研究在内的7例CTC病例。患者中位年龄19岁（范围11–60岁），男女比例为4:3。42.8%（3/7）的病例有临床TSC表现，其中1例携带胚系TSC2 4730G致病性变异。肿瘤中位大小为3.8 cm（范围1.2–10.3 cm），4例（57.1%）就诊时即有淋巴结转移，3例（42.8%）出现局部区域复发。中位随访36个月（范围15–156个月），所有患者均存活。组织学上，85.7%的病例显示血管侵犯，所有肿瘤均呈现葡萄干样核和核周空晕的特征性形态。免疫组化方面，所有检测的病例均表达CK7、TTF-1和PAX-8，甲状腺球蛋白呈不同程度阳性。肾细胞癌相关标志物表达较为多变：Hale胶体铁仅40%（2/5）阳性，c-kit仅20%（1/5）阳性，CA-IX仅33.3%（1/3）阳性，而抗线粒体抗体的周边加强模式在所有4例检测的病例中均呈阳性。p53在所有检测病例中均呈野生型表达模式。重要的是，所有6例接受分子检测的肿瘤均未检出BRAF p.V600E或*RAS*突变——这些是甲状腺癌中最常见的驱动基因改变。
本研究确立了CTC作为一种独特的罕见甲状腺癌类型，具有以下核心特征：独特的形态学表现（葡萄干样核、核周空晕、巢状生长、纤维血管间隔）；免疫表型上同时表达甲状腺分化标志物和部分肾细胞癌相关标志物；分子水平上以*TSC2*体细胞突变为特征，即使在没有临床TSC表现的散发病例中也是如此。研究者主张将术语从“chromophobe renal cell carcinoma-like thyroid carcinoma”简化为“chromophobe thyroid carcinoma”，因为后者更准确地反映了肿瘤固有的细胞核形态特征，避免暗示与肾脏肿瘤的直接关系，并为诊断和临床管理提供了更清晰实用的分类。
在临床应用方面，CTC的识别应提示考虑进行遗传咨询。若检出胚系*TSC1*或*TSC2*致病性变异，患者应接受全面的TSC相关表现筛查，包括脑部MRI、肾脏影像学、心脏评估、皮肤科检查和肺功能评估。此外，*TSC*改变的发现为mTOR抑制剂（如everolimus）在CTC治疗中的潜在应用提供了理论依据。已有文献报道过一例携带*TSC2*截短突变的间变性甲状腺癌患者接受everolimus治疗后获得18个月缓解的案例。
本研究的突出贡献在于：（1）首次报道了无TSC临床表型的散发性CTC携带体细胞*TSC2*突变，证实*TSC*基因改变是CTC的核心分子事件，而非仅仅是与TSC综合征相关的伴随现象；（2）系统性地整合了临床病理、免疫组化和多平台分子检测数据，为CTC提供了迄今最全面的分子特征谱；（3）通过cBioPortal数据库的大规模查询，揭示了*TSC1/2*改变在甲状腺癌整体谱系中的分布特征，即主要富集于低分化和间变性甲状腺癌，而CTC中的*TSC2*突变代表了另一类独特的分子亚型；（4）提出了将CTC作为独立甲状腺癌类型的分类学建议，挑战了现有的甲状腺肿瘤分类框架（乳头状、滤泡性、嗜酸性和髓样癌四大类）。尽管CTC在组织学上具有侵袭性特征（高血管侵犯率、高淋巴结转移率），但迄今未观察到疾病相关死亡，提示其生物学行为可能介于惰性和侵袭性之间，需要更长期随访以明确其自然病程。